Klinická studie k vyhodnocení farmakokinetiky a bezpečnosti tobolek fumarátu anecatibinu u pacientů s poruchou funkce jater ve srovnání s pacienty s normální funkcí jater

Kritéria pro zařazení:

Všichni subjekty musí splňovat všechna následující kritéria pro zařazení:

• Před účastí v klinické studii poskytnout podepsaný informovaný souhlas a mít úplné porozumění obsahu studie, postupům a možným nežádoucím reakcím;
• Být mužskými nebo ženskými subjekty ve věku od 18 do 65 let (včetně);
• Vážit minimálně 50 kg pro muže a minimálně 45 kg pro ženy. Index tělesné hmotnosti (BMI = hmotnost (kg) / výška² (m²)) v rozmezí 18 až 30 kg/m² (včetně hraničních hodnot);
• Subjekty a jejich partneři souhlasí s dobrovolným používáním účinných antikoncepčních opatření od screeningu až do 6 měsíců po poslední dávce;
• Subjekty jsou schopny dobře komunikovat s vyšetřovateli a mohou dokončit studii podle studijního protokolu.

Subjekty s normální funkcí jater musí také splňovat následující kritéria pro zařazení:

• Negativní výsledky testů na povrchový antigen hepatitidy B a protilátky proti hepatitidě C;
• Normální výsledky testů funkce jater nebo abnormální výsledky bez klinického významu;
• Shoda se skupinou s poruchou funkce jater z hlediska poměru mužů a žen (±1 subjekt na pohlaví), průměrného věku (±10 let) a průměrné tělesné hmotnosti (±10 kg).

Subjekty s poruchou funkce jater musí splňovat následující kritéria pro zařazení:

• Mít anamnézu nebo být diagnostikováni při screeningu s primárním onemocněním jater, včetně, ale neomezující se na: hepatitida B, hepatitida C, nealkoholické ztučnění jater, alkoholové onemocnění jater atd.;
• Porucha funkce jater je způsobena předchozím primárním onemocněním jater (diagnostikováno minimálně 2 týdny před screeningem; s výjimkou onkologických pacientů) a je klasifikována jako Child-Pugh třída A nebo B;
• Funkce jater je stabilní během 2 týdnů před užitím studovaného léku, jak určil vyšetřovatel;
• Žádná medikace pro onemocnění jater během 4 týdnů před screeningem, nebo stabilní medikační režim pro stávající základní onemocnění.

Kritéria pro vyloučení:

Všichni subjekty, které splňují jakékoli z následujících kritérií pro vyloučení, nejsou způsobilé k zařazení:

• Trpí primárními onemocněními hlavních orgánů, včetně, ale neomezující se na gastrointestinální, respirační, renální, neurologická, hematologická, endokrinní, onkologická, imunitní, psychiatrická nebo kardiovaskulární onemocnění, která podle vyšetřovatele nejsou vhodná pro účast v této studii (s výjimkou pacientů s poruchou funkce jater týkající se jejich primárního onemocnění jater a komplikací poruchy funkce jater);
• Fyzikální vyšetření, vitální funkce nebo klinické laboratorní testy (hematologie, biochemie krve, analýza moči, funkce srážení krve) ukazují abnormality klinického významu, které podle vyšetřovatele nejsou vhodné pro účast v této studii (s výjimkou pacientů s poruchou funkce jater týkající se jejich primárního onemocnění jater a komplikací poruchy funkce jater);
• Účastnili se jakékoli klinické studie léku a používali jakýkoli zkoumaný lék během 3 měsíců před screeningem;
• Pozitivní test na HIV nebo screening na syfilis;
• Subjekty s podmínkami, které mohou ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování studovaného léku (např. neschopnost polykat) nebo které podstoupily gastrointestinální resekci, která může ovlivnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léku;
• Abnormality elektrokardiogramu (EKG) klinického významu (např. tachykardie/bradykardie vyžadující medikaci, atrioventrikulární blok druhého nebo třetího stupně, nebo jiné abnormality považované za klinicky významné a nevhodné pro účast podle vyšetřovatele);
• Použili jakékoli inhibitory CYP3A4 (např. makrolidová antibiotika jako klarithromycin, triazolová antimykotika jako itrakonazol a inhibitory HIV proteázy jako lopinavir) nebo induktory CYP3A4 (např. rifampicin, karbamazepin a fenytoin) během 4 týdnů před screeningem;
• Použili jakékoli léky na předpis, volně prodejné léky, bylinné přípravky nebo doplňky stravy (např. vitamíny, doplňky vápníku) během 2 týdnů před screeningem, s výjimkou léků používaných pacienty s poruchou funkce jater k léčbě poruchy funkce jater a jejích komplikací;
• Známá alergie na jakoukoli složku kapslí TQ-B3101, nebo mít alergickou konstituci (včetně anamnézy alergie na léky, náchylnost k vyrážkám, ekzémům, kopřivce, astmatu atd.);
• Kouřili v průměru více než 5 cigaret denně během 3 měsíců před screeningem;
• Má anamnézu zneužívání drog během 3 měsíců před screeningem, nebo pozitivní test na drogy v moči;
• Pacienti s alkoholovým onemocněním jater mají anamnézu alkoholismu během 12 měsíců před screeningem; ostatní subjekty mají anamnézu alkoholismu během 3 měsíců před screeningem (průměrná denní konzumace alkoholu > 2 jednotky [1 jednotka = 360 ml piva nebo 45 ml 40% destilátu nebo 150 ml vína]);
• Darovali krev nebo plazmu, ztratili ≥ 200 ml krve nebo podstoupili plazmaferézu během 4 týdnů před screeningem;
• Konzumovali jakékoli jídlo nebo nápoj obsahující alkohol (nebo pozitivní test na alkohol v dechu 1 den před podáním dávky; subjekty s alkoholovým onemocněním jater konzumovaly jakékoli látky obsahující alkohol 2 týdny před podáním dávky), grapefruitový džus/pomelo džus, kávu, čaj, kolu nebo čokoládu během 1 týdne před podáním dávky;
• Clearance kreatininu (CLcr) < 60 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce);
• Ženské subjekty, které kojí nebo mají pozitivní test na těhotenství během screeningu nebo období studie;
• Podle vyšetřovatele mají jakékoli faktory, které je činí nevhodnými pro účast v této studii.

Subjekty s poruchou funkce jater musí také splňovat následující dodatečná kritéria pro vyloučení:

• Anamnéza transplantace jater;
• Zažili jaterní encefalopatii během 30 dnů před screeningem;
• Použili jakoukoli medikaci, která může způsobit akutní hepatotoxicitu (např. halotan a metotrexát) během 3 měsíců před screeningem;
• Trpěli akutní hepatitidou vyvolanou léky nebo viry během 2 měsíců před screeningem;
• Zažili rychlé zhoršení nebo zvýšení alaninaminotransferázy/aspartátaminotransferázy (ALT/AST) > 3násobek horní hranice normy během 2 týdnů před podáním dávky, jak posoudil vyšetřovatel;
• Zažili zhoršení jaterní encefalopatie během 30 dnů před podáním dávky;
• Trpí onemocněními ovlivňujícími vylučování žluči, jako je biliární cirhóza, jaterní/biliární obstrukce nebo cholestatické onemocnění jater;
• Pacienti s jaterním selháním nebo komplikacemi považovanými vyšetřovatelem za nevhodné, jako je jaterní encefalopatie, hepatocelulární karcinom, krvácení z jícnových-žaludečních varixů během 3 měsíců, těžká portální hypertenze nebo anamnéza portosystémového zkratu;
• Jak posoudil vyšetřovatel, užívání souběžných léků, které mohou potenciálně ovlivnit hodnocení farmakokinetických charakteristik TQ-B3101 a jeho metabolitů.