SBRT og onkolytisk virusterapi før Pembrolizumab til metastatisk TNBC og NSCLC (STOMP)

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget.
2. Mand eller kvinde i alderen ≥18 år på dagen for underskrivelse af informeret samtykke.
3. Histologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk TNBC, der er recidiveret på eller er refraktær over for standardbehandling ELLER histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk NSCLC, som er immunterapi og kemoterapi naiv eller tidligere behandlet med 1 cyklus platinholdig kemoterapi. Epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR)/anaplastisk lymfomkinase (ALK) mutationsnegative NSCLC-patienter og NSCLC-patienter med EGFR- eller ALK-genomiske tumoraberrationer, som har mislykket FDA-godkendt målrettet behandling for disse afvigelser, vil være berettiget til optagelse i undersøgelsen.
4. Målbar sygdom baseret på RECIST 1.1, en mållæsion med passende diameter (mindst 1 cm) til SBRT og en ikke-mållæsion (visceral metastatisk læsion) på mindst 1 cm i diameter til evaluering af abskopal effekt.
5. Villig til at give biopsivæv som krævet af undersøgelsen.
6. Eastern Cooperative Oncology Groups præstationsstatus på 0 eller 1.

7. Tilstrækkelig organfunktion som defineret af følgende laboratorieværdier:

   • Absolut neutrofiltal ≥1.500/µL (uden understøttelse af granulocytkolonistimulerende faktor inden for 14 dage efter vurdering)
   • Blodplader ≥100.000/µL
   • Hæmoglobin ≥8 g/dL eller ≥5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietinafhængighed (inden for 7 dage efter vurdering)
   • Antal hvide blodlegemer >2.500/µL og <15.000/µL
   • Lymfocyttal ≥500/µL
   • Serumkreatinin <2 X øvre normalgrænse (ULN)
   • Totalt serumbilirubin ≤1,0 X ULN (Forsøgspersoner med kendt Gilberts sygdom, som har serumbilirubinniveau ≤3 X ULN kan tilmeldes)
   • Asparat transaminase og alanin transaminase ≤2,5 X ULN med normal alkalisk fosfatase (≤5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser) ELLER ≤1,5 ​​X ULN i forbindelse med alkalisk phosphatase >2,5 X ULN
   • Albumin >2,5 mg/dL
   • Internationalt normaliseret forhold eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
   • aPTT ≤1,5 ​​X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
8. Forventet levetid ≥ 6 måneder.
9. ≥ 4 uger siden enhver større operation, afslutning af strålebehandling eller afslutning af al tidligere systemisk anticancerbehandling (tilstrækkeligt restitueret fra de akutte toksiciteter fra enhver tidligere behandling).
10. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør have en negativ serumgraviditet (beta-humant choriongonadotropin) inden for 7 dage før de får den første dosis af forsøgsbehandlingen og bør ikke ammende.
11. Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.
12. Mandlige forsøgspersoner i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapien.

Ekskluderingskriterier:

1. Uvillig eller ude af stand til at overholde undersøgelsesprotokollen.
2. Forsøgspersoner, for hvem knoglemetastaser er de eneste tilgængelige ikke-mållæsioner til evaluering af abskopal effekt.
3. Personer med tumorer, for hvilke SBRT ikke anses for passende standardbehandling. Dette inkluderer forsøgspersoner med mållæsioner på mindre end 1 cm i diameter og dem med store centrale lungelæsioner.
4. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesbehandling eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af forsøgsbehandlingen.
5. Diagnose af immundefekt eller modtager systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling.
6. Kendt historie med aktiv tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
7. Kendt eller mistænkt overfølsomhed over for pembrolizumab eller et hvilket som helst af dets hjælpestoffer eller enhver komponent i det foreslåede regime (genvektor/valacyclovir).
8. Kendt galdeblære- eller galdevejssygdom (dvs. infektion eller kolecystitis) eller akut eller kronisk pancreatitis.
9. Eastern Cooperative Oncology Group præstationsstatus på ≥2 eller iltafhængighed (f.eks. fremskreden kronisk obstruktiv lungesygdom).
10. Manglende evne til at sluge mad eller enhver tilstand i den øvre mave-tarmkanal, der udelukker administration af oral medicin (valacyclovir).
11. Kongestiv hjertesvigt: New York Association klasse III eller IV hjertesvigt eller ustabil angina.
12. Vedvarende eller klinisk signifikante hjertearytmier inklusive vedvarende ventrikulær takykardi, ventrikulær fibrillation, klinisk signifikant bradykardi, fremskreden hjerteblok (Mobitz II eller højere atrioventrikulær nodalblok), forlænget korrigeret QT-interval (længere end 470 millisekunder) eller anamnese med akut myokardie.
13. Samtidige sygdomme, der kan forlænge QT, såsom autonom neuropati (forårsaget af diabetes eller Parkinsons sygdom), human immundefektvirus (HIV), skrumpelever, ukontrolleret hypothyroidisme eller hjertesvigt.
14. Historie med synkope eller familiehistorie med idiopatisk pludselig død.

15. Målrettet behandling med små molekyler eller monoklonalt antistof eller strålebehandling inden for 3 uger før undersøgelsesdag 0 eller er ikke kommet sig (dvs. ≤ grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel.

    - Bemærk: Forsøgspersoner med ≤ Grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen.

16. Kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft.
17. Kendte aktive metastaser i centralnervesystemet og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddannelse i mindst 4 uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), har ingen tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 7 dage før forsøgsbehandling. Denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet.
18. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Substitutionsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling.
19. Anamnese med (ikke-infektiøs) lungebetændelse, der krævede steroider eller nuværende pneumonitis.
20. Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
21. Anamnese eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
22. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
23. Gravid eller ammende, som forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med den forudgående screening eller screening besøget til 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandling, eller er uvillig til at praktisere en effektiv præventionsmetode. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest inden for 7 dage før indgivelse af forsøgsbehandling.
24. Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel (kun TNBC-kohorte).
25. Forudgående behandling med immunmodulerende terapi eller immunterapi (kun TNBC-kohorte).
26. Forudgående behandling med genvektorterapi.
27. Modtaget tidligere systemisk cytotoksisk kemoterapi for metastatisk sygdom (NSCLC-kohorte).
28. Kendt historie med HIV (HIV 1/2 antistoffer).
29. Anamnese med leversygdom såsom skrumpelever eller kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. hepatitis C virus RNA [kvalitativ] er påvist).
30. Historie om eller aktuelt alkoholmisbrug/misbrug inden for de seneste 12 måneder.
31. Større operation inden for 4 uger før studieindskrivning.
32. Modtog en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af forsøgsbehandling. Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist®) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt.