SBRT a onkolytická virová terapie před pembrolizumabem pro metastatický TNBC a NSCLC (STOMP)

Kritéria pro zařazení:

1. Ochota a schopnost poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem.
2. Muž nebo žena ve věku ≥18 let v den podpisu informovaného souhlasu.
3. Histologicky potvrzený lokálně pokročilý nebo metastazující TNBC, který relaboval nebo je refrakterní na standardní léčbu NEBO histologicky nebo cytologicky potvrzený metastatický NSCLC, který dosud nebyl imunoterapií a chemoterapií nebo byl dříve léčen 1 cyklem chemoterapie obsahující platinu. Pacienti s NSCLC s negativní mutací receptoru epidermálního růstového faktoru (EGFR)/kinázy anaplastického lymfomu (ALK) a pacienti s NSCLC s genomovými nádorovými aberacemi EGFR nebo ALK, u kterých selhala cílená léčba těchto aberací schválená FDA, budou způsobilí k zařazení do studie.
4. Měřitelné onemocnění na základě RECIST 1.1, cílová léze o vhodném průměru (alespoň 1 cm) pro SBRT a necílová léze (viscerální metastatická léze) o průměru alespoň 1 cm pro hodnocení abskopálního účinku.
5. Ochota poskytnout bioptické tkáně podle požadavků studie.
6. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group 0 nebo 1.

7. Přiměřená funkce orgánů definovaná následujícími laboratorními hodnotami:

   • Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/µl (bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů do 14 dnů od hodnocení)
   • Krevní destičky ≥100 000/µL
   • Hemoglobin ≥8 g/dl nebo ≥5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (do 7 dnů od posouzení)
   • Počet bílých krvinek >2 500/µL a <15 000/µL
   • Počet lymfocytů ≥500/µL
   • Sérový kreatinin < 2násobek horní hranice normálu (ULN)
   • Celkový bilirubin v séru ≤ 1,0 X ULN (mohou být zařazeni jedinci se známou Gilbertovou chorobou, kteří mají hladinu bilirubinu v séru ≤ 3 X ULN)
   • Asparát transamináza a alanin transamináza ≤ 2,5 X ULN s normální alkalickou fosfatázou (≤ 5 X ULN pro subjekty s jaterními metastázami) NEBO ≤ 1,5 X ULN ve spojení s alkalickou fosfatázou > 2,5 X ULN
   • Albumin >2,5 mg/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5 ​​X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
   • aPTT ≤ 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií
8. Předpokládaná délka života ≥ 6 měsíců.
9. ≥ 4 týdny od jakéhokoli většího chirurgického zákroku, dokončení radiační terapie nebo dokončení veškeré předchozí systémové protinádorové terapie (adekvátně se zotavila z akutní toxicity jakékoli předchozí terapie).
10. Ženy ve fertilním věku by měly mít negativní sérové ​​těhotenství (beta-lidský choriový gonadotropin) do 7 dnů před podáním první dávky zkušební léčby a neměly by kojit.
11. Subjekty ve fertilním věku musí být ochotny používat adekvátní metodu antikoncepce po dobu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.
12. Muži ve fertilním věku musí souhlasit s používáním adekvátní metody antikoncepce v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studijní terapie.

Kritéria vyloučení:

1. Neochota nebo neschopnost dodržovat protokol studie.
2. Subjekty, pro které jsou kostní metastázy jedinými dostupnými necílovými lézemi pro hodnocení abskopálního účinku.
3. Subjekty s nádory, pro které se SBRT nepovažuje za vhodnou standardní terapii. To zahrnuje subjekty s cílovými lézemi menšími než 1 cm v průměru a pacienty s velkými centrálními plicními lézemi.
4. V současné době se účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky a obdržel studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky zkušební léčby.
5. Diagnóza imunodeficience nebo léčba systémovými steroidy nebo jakákoli jiná forma imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby.
6. Známá anamnéza aktivní tuberkulózy (Bacillus Tuberculosis).
7. Známá nebo suspektní hypersenzitivita na pembrolizumab nebo kteroukoli z jeho pomocných látek nebo na kteroukoli složku navrhovaného režimu (genový vektor/valacyklovir).
8. Známé onemocnění žlučníku nebo žlučovodů (tj. infekce nebo cholecystitida) nebo akutní nebo chronická pankreatitida.
9. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group ≥2 nebo závislost na kyslíku (např. pokročilá chronická obstrukční plicní nemoc).
10. Neschopnost spolknout jídlo nebo jakýkoli stav horního gastrointestinálního traktu, který znemožňuje podávání perorálních léků (valacyklovir).
11. Městnavé srdeční selhání: Srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Association nebo nestabilní angina pectoris.
12. Trvalé nebo klinicky významné srdeční arytmie včetně setrvalé ventrikulární tachykardie, fibrilace komor, klinicky významné bradykardie, pokročilé srdeční blokády (Mobitz II nebo vyšší atrioventrikulární blokáda uzlin), prodloužený korigovaný QT interval (delší než 470 milisekund) nebo anamnéza akutního infarktu myokardu.
13. Souběžná onemocnění, která by mohla prodloužit QT, jako je autonomní neuropatie (způsobená cukrovkou nebo Parkinsonovou chorobou), virus lidské imunodeficience (HIV), cirhóza, nekontrolovaná hypotyreóza nebo srdeční selhání.
14. Synkopa v anamnéze nebo rodinná anamnéza idiopatické náhlé smrti.

15. Cílená terapie malými molekulami nebo monoklonální protilátka nebo radiační terapie během 3 týdnů před studiem Dnem 0 nebo se nezotavila (tj. < Stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou.

    - Poznámka: Subjekty s neuropatií ≤ 2. stupně jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie.

16. Známá další malignita, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimkou je bazocelulární karcinom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ karcinom děložního čípku.
17. Známé aktivní metastázy centrálního nervového systému a/nebo karcinomatózní meningitida. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 7 dní před zkušební léčbou. Tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu.
18. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby.
19. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy, která vyžadovala steroidy, nebo současná pneumonitida.
20. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
21. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele.
22. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
23. Těhotné nebo kojící, které očekávají početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje prescreeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby nebo nejsou ochotny praktikovat účinnou metodu antikoncepce. Ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před podáním zkušební léčby.
24. Předchozí léčba přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 (pouze kohorta TNBC).
25. Předchozí léčba imunomodulační terapií nebo imunoterapií (pouze kohorta TNBC).
26. Předchozí léčba genovou vektorovou terapií.
27. Podstoupil předchozí systémovou cytotoxickou chemoterapii pro metastatické onemocnění (kohorta NSCLC).
28. Známá anamnéza HIV (HIV 1/2 protilátky).
29. Anamnéza onemocnění jater, jako je cirhóza nebo známá aktivní hepatitida B (např. reaktivní povrchový antigen hepatitidy B) nebo hepatitida C (např. je detekována RNA viru hepatitidy C [kvalitativní]).
30. Anamnéza nebo současné zneužívání/zneužívání alkoholu za posledních 12 měsíců.
31. Velká operace do 4 týdnů před zařazením do studie.
32. Obdrželi živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení zkušební léčby. Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.