SBRT und onkolytische Virustherapie vor Pembrolizumab bei metastasiertem TNBC und NSCLC (STOMP)

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung/Einwilligung für die Studie abzugeben.
2. Mann oder Frau im Alter von ≥ 18 Jahren am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung.
3. Histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes TNBC, das unter einer Standardbehandlungstherapie rezidiviert oder refraktär ist ODER histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes NSCLC, das immun- und chemotherapienaiv ist oder zuvor mit 1 Zyklus einer platinhaltigen Chemotherapie behandelt wurde. Epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR)/anaplastische Lymphomkinase (ALK)-Mutation-negative NSCLC-Patienten und NSCLC-Patienten mit EGFR- oder ALK-genomischen Tumoraberrationen, bei denen die von der FDA zugelassene zielgerichtete Therapie für diese Anomalien fehlgeschlagen ist, kommen für die Aufnahme in die Studie in Frage.
4. Messbare Erkrankung basierend auf RECIST 1.1, eine Zielläsion mit geeignetem Durchmesser (mindestens 1 cm) für SBRT und eine Nicht-Zielläsion (viszerale metastatische Läsion) mit mindestens 1 cm Durchmesser für die Beurteilung der abskopalen Wirkung.
5. Bereit, Biopsiegewebe gemäß den Anforderungen der Studie bereitzustellen.
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0 oder 1.

7. Ausreichende Organfunktion definiert durch folgende Laborwerte:

   • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1.500/µl (ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors innerhalb von 14 Tagen nach der Bewertung)
   • Blutplättchen ≥100.000/µl
   • Hämoglobin ≥8 g/dl oder ≥5,6 mmol/l ohne Transfusion oder Erythropoietin-Abhängigkeit (innerhalb von 7 Tagen nach der Beurteilung)
   • Leukozytenzahl > 2.500/µL und < 15.000/µL
   • Lymphozytenzahl ≥500/µL
   • Serumkreatinin <2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,0 x ULN (Personen mit bekannter Gilbert-Krankheit, die einen Serumbilirubinspiegel von ≤ 3 x ULN haben, können aufgenommen werden)
   • Asparat-Transaminase und Alanin-Transaminase ≤ 2,5 x ULN mit normaler alkalischer Phosphatase (≤ 5 x ULN für Patienten mit Lebermetastasen) ODER ≤ 1,5 x ULN in Verbindung mit alkalischer Phosphatase > 2,5 x ULN
   • Albumin >2,5 mg/dl
   • International normalisiertes Verhältnis oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange die PT oder die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
   • aPTT ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
8. Lebenserwartung ≥ 6 Monate.
9. ≥ 4 Wochen seit einer größeren Operation, Abschluss einer Strahlentherapie oder Abschluss aller vorherigen systemischen Krebstherapien (angemessene Erholung von den akuten Toxizitäten einer vorherigen Therapie).
10. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten innerhalb von 7 Tagen vor Erhalt der ersten Dosis der Studienbehandlung eine negative Serumschwangerschaft (beta-humanes Choriongonadotropin) haben und sollten nicht stillen.
11. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.
12. Männliche Probanden im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, für den Verlauf der Studie bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht bereit oder nicht in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten.
2. Probanden, bei denen Knochenmetastasen die einzigen verfügbaren Nicht-Zielläsionen für die Beurteilung der abskopalen Wirkung sind.
3. Patienten mit Tumoren, für die SBRT nicht als geeignete Standardtherapie angesehen wird. Dazu gehören Patienten mit Zielläsionen von weniger als 1 cm Durchmesser und solche mit großen zentralen Lungenläsionen.
4. Derzeit Teilnehmer und Empfänger einer Studientherapie oder Teilnahme an einer Studie mit einem Prüfpräparat und Erhalt einer Studientherapie oder Verwendung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Prüfbehandlung.
5. Diagnose einer Immunschwäche oder erhält eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
6. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (Bacillus Tuberculosis).
7. Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner Hilfsstoffe oder einen Bestandteil des vorgeschlagenen Regimes (Genvektor/Valacyclovir).
8. Bekannte Erkrankung der Gallenblase oder des Gallengangs (z. B. Infektion oder Cholezystitis) oder akute oder chronische Pankreatitis.
9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von ≥2 oder Sauerstoffabhängigkeit (z. B. fortgeschrittene chronisch obstruktive Lungenerkrankung).
10. Unfähigkeit, Nahrung zu schlucken oder irgendein Zustand des oberen Gastrointestinaltrakts, der die Verabreichung von oralen Medikamenten (Valacyclovir) ausschließt.
11. Herzinsuffizienz: New York Association Klasse III oder IV Herzinsuffizienz oder instabile Angina pectoris.
12. Anhaltende oder klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen, einschließlich anhaltender ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, klinisch signifikanter Bradykardie, fortgeschrittenem Herzblock (Atrioventrikularknotenblock nach Mobitz II oder höher), verlängertem korrigiertem QT-Intervall (länger als 470 Millisekunden) oder akutem Myokardinfarkt in der Anamnese.
13. Begleiterkrankungen, die QT verlängern könnten, wie autonome Neuropathie (verursacht durch Diabetes oder Parkinson-Krankheit), Humanes Immundefizienz-Virus (HIV), Zirrhose, unkontrollierte Hypothyreose oder Herzinsuffizienz.
14. Geschichte der Synkope oder Familiengeschichte des idiopathischen plötzlichen Todes.

15. Gezielte niedermolekulare Therapie oder monoklonale Antikörper- oder Strahlentherapie innerhalb von 3 Wochen vor Studientag 0 oder sich nicht erholt (d. h. ≤ Grad 1 oder zu Studienbeginn) von unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels.

    - Hinweis: Probanden mit Neuropathie ≤ Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren.

16. Bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder eine aktive Behandlung erfordert. Ausnahmen sind Basalzellkarzinome der Haut oder Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden, oder In-situ-Zervixkarzinome.
17. Bekannte aktive Metastasen des Zentralnervensystems und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, vorausgesetzt, sie sind stabil (ohne Nachweis einer Progression durch Bildgebung für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und alle neurologischen Symptome sind auf den Ausgangswert zurückgekehrt), haben keine Anzeichen für ein neues oder sich vergrößerndes Gehirn Metastasen und verwenden seit mindestens 7 Tagen vor der Studienbehandlung keine Steroide. Diese Ausnahme umfasst nicht die karzinomatöse Meningitis, die unabhängig von der klinischen Stabilität ausgeschlossen wird.
18. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
19. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis.
20. Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
21. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme liegen könnten Meinung des behandelnden Untersuchers.
22. Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
23. Schwangere oder Stillende, die erwarten, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening oder Screening-Besuch bis 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung, oder nicht bereit sind, eine wirksame Methode der Empfängnisverhütung zu praktizieren. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Verabreichung der Studienbehandlung ein negativer Serum-Schwangerschaftstest vorliegen.
24. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Mittel (nur TNBC-Kohorte).
25. Vorbehandlung mit immunmodulatorischer Therapie oder Immuntherapie (nur TNBC-Kohorte).
26. Vorbehandlung mit Genvektortherapie.
27. Erhaltene vorherige systemische zytotoxische Chemotherapie für metastasierende Erkrankungen (NSCLC-Kohorte).
28. Bekannte Vorgeschichte von HIV (HIV 1/2-Antikörper).
29. Vorgeschichte von Lebererkrankungen wie Zirrhose oder bekannter aktiver Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus-RNA [qualitativ] nachgewiesen).
30. Vorgeschichte oder aktueller Alkoholmissbrauch/Missbrauch innerhalb der letzten 12 Monate.
31. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss.
32. Erhalt eines Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Beginn der Studientherapie. Hinweis: Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind im Allgemeinen inaktivierte Grippeimpfstoffe und sind erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. Flu-Mist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.