SBRT i terapia wirusami onkolitycznymi przed pembrolizumabem w leczeniu przerzutowego TNBC i NSCLC (STOMP)

Kryteria przyjęcia:

1. Chętny i zdolny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat w dniu podpisania świadomej zgody.
3. Potwierdzony histologicznie miejscowo zaawansowany lub przerzutowy TNBC, który nawrócił lub jest oporny na standardowe leczenie LUB potwierdzony histologicznie lub cytologicznie NSCLC z przerzutami, który nie był wcześniej leczony immunoterapią ani chemioterapią lub był wcześniej leczony 1 cyklem chemioterapii zawierającej platynę. Do badania kwalifikują się pacjenci z NSCLC bez mutacji receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR)/kinazy chłoniaka anaplastycznego (ALK) oraz pacjenci z NSCLC z aberracjami genomowymi guza EGFR lub ALK, u których nie powiodła się zatwierdzona przez FDA terapia ukierunkowana na te aberracje.
4. Mierzalna choroba na podstawie kryteriów RECIST 1.1, zmiana docelowa o odpowiedniej średnicy (co najmniej 1 cm) do SBRT i zmiana niedocelowa (zmiana przerzutowa do trzewnej) o średnicy co najmniej 1 cm do oceny efektu abscopal.
5. Gotowość do dostarczenia tkanek do biopsji zgodnie z wymaganiami badania.
6. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group 0 lub 1.

7. Odpowiednia czynność narządów określona przez następujące wartości laboratoryjne:

   • Bezwzględna liczba neutrofili ≥1500/µl (bez wspomagania czynnika wzrostu kolonii granulocytów w ciągu 14 dni od oceny)
   • Płytki krwi ≥100 000/µl
   • Hemoglobina ≥8 g/dl lub ≥5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (w ciągu 7 dni od oceny)
   • Liczba białych krwinek >2500/µl i <15 000/µl
   • Liczba limfocytów ≥500/µl
   • Stężenie kreatyniny w surowicy <2 x górna granica normy (GGN)
   • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤1,0 x ULN (Osoby ze stwierdzoną chorobą Gilberta, u których stężenie bilirubiny w surowicy wynosi ≤3 x ULN mogą zostać włączone)
   • Transaminaza asparaginianowa i transaminaza alaninowa ≤2,5 x GGN z prawidłową fosfatazą alkaliczną (≤5 x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby) LUB ≤1,5 ​​x GGN w połączeniu z fosfatazą alkaliczną >2,5 x GGN
   • Albumina >2,5 mg/dl
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5 ​​x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych
   • aPTT ≤1,5 ​​X ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
8. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy.
9. ≥ 4 tygodnie od jakiejkolwiek poważnej operacji, zakończenia radioterapii lub zakończenia całej wcześniejszej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej (odpowiednie wyleczenie z ostrej toksyczności jakiejkolwiek wcześniejszej terapii).
10. Kobiety w wieku rozrodczym powinny mieć ujemną ciążę w surowicy (beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa) w ciągu 7 dni przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku i nie powinny być w okresie laktacji.
11. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji w trakcie trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.
12. Mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji podczas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanej terapii.

Kryteria wyłączenia:

1. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania protokołu badania.
2. Osoby, u których przerzuty do kości są jedynymi dostępnymi zmianami niedocelowymi do oceny efektu abscopal.
3. Pacjenci z nowotworami, dla których SBRT nie jest uważana za odpowiednią standardową terapię. Dotyczy to pacjentów ze zmianami docelowymi o średnicy mniejszej niż 1 cm oraz pacjentów z dużymi zmianami w płucach centralnych.
4. Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brała udział w badaniu badanego środka i otrzymała badaną terapię lub używała badanego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki badanego leku.
5. Rozpoznanie niedoboru odporności lub otrzymywanie ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy terapii immunosupresyjnej w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego.
6. Znana historia czynnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
7. Znana lub podejrzewana nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub którykolwiek składnik proponowanego schematu leczenia (wektor genowy/walacyklowir).
8. Znana choroba pęcherzyka żółciowego lub dróg żółciowych (tj. infekcja lub zapalenie pęcherzyka żółciowego) lub ostre lub przewlekłe zapalenie trzustki.
9. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group ≥2 lub zależność od tlenu (np. zaawansowana przewlekła obturacyjna choroba płuc).
10. Niemożność połykania pokarmu lub jakikolwiek stan górnego odcinka przewodu pokarmowego, który uniemożliwia podawanie leków doustnych (walacyklowir).
11. Zastoinowa niewydolność serca: niewydolność serca klasy III lub IV według New York Association lub niestabilna dławica piersiowa.
12. Utrzymujące się lub klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca, w tym utrzymujący się częstoskurcz komorowy, migotanie komór, klinicznie istotna bradykardia, zaawansowany blok serca (blok węzła przedsionkowo-komorowego typu Mobitz II lub wyższy), wydłużony skorygowany odstęp QT (dłuższy niż 470 milisekund) lub ostry zawał mięśnia sercowego w wywiadzie.
13. Choroby współistniejące, które mogą wydłużyć odstęp QT, takie jak neuropatia autonomiczna (spowodowana cukrzycą lub chorobą Parkinsona), ludzki wirus niedoboru odporności (HIV), marskość wątroby, niekontrolowana niedoczynność tarczycy lub niewydolność serca.
14. Historia omdleń lub rodzinna historia idiopatycznej nagłej śmierci.

15. Ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa lub przeciwciała monoklonalne lub radioterapia w ciągu 3 tygodni przed badaniem Dzień 0 lub brak poprawy (tj. stopień ≤ 1 lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem.

    - Uwaga: pacjenci z neuropatią stopnia ≤ 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania.

16. Znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia. Wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka kolczystokomórkowego skóry, który przeszedł potencjalnie leczniczą terapię lub raka szyjki macicy in situ.
17. Znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej 4 tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększający się mózg przerzutów i nie stosują sterydów przez co najmniej 7 dni przed próbnym leczeniem. Wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej.
18. Aktywna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.
19. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc, które wymagało sterydów lub obecne zapalenie płuc.
20. Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
21. Historia lub obecne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócać udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika, aby uczestniczyć w badaniu opinia prowadzącego badanie.
22. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
23. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią, spodziewająca się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce leku próbnego, lub nie chce stosować skutecznej metody kontroli urodzeń. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed podaniem leczenia próbnego.
24. Wcześniejsza terapia lekiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 (tylko kohorta TNBC).
25. Wcześniejsze leczenie terapią immunomodulującą lub immunoterapią (tylko kohorta TNBC).
26. Wcześniejsze leczenie terapią wektora genowego.
27. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową chemioterapię cytotoksyczną z powodu choroby przerzutowej (kohorta NSCLC).
28. Znana historia HIV (przeciwciała HIV 1/2).
29. Historia chorób wątroby, takich jak marskość wątroby lub znane czynne zapalenie wątroby typu B (np. reakcja z antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B) lub zapalenie wątroby typu C (np. wykryto RNA wirusa zapalenia wątroby typu C [jakościowo]).
30. Historia lub obecne nadużywanie/nadużywanie alkoholu w ciągu ostatnich 12 miesięcy.
31. Poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania.
32. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia terapii próbnej. Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist®) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i są niedozwolone.