Undersøgelse af frontlinjeterapi med Nivolumab og salvage Nivolumab + Ipilimumab hos patienter med avanceret nyrecellekarcinom

Inklusionskriterier-del A:

Forsøgsperson skal opfylde alle følgende relevante inklusionskriterier for at deltage i denne undersøgelse:

• Patienter skal have histologisk bekræftet fremskreden RCC (enhver histologi). Samlekanaltumorer og tumorer, der stammer fra nyrebækkenet eller de øvre urinveje, anses for at være af urothelial oprindelse og er udelukket fra denne protokol.
• Patienter skal have mindst ét ​​målbart sygdomssted pr. RECIST 1.1, som ikke tidligere er blevet bestrålet. Hvis patienten tidligere har haft bestråling af markørlæsionen/-erne, skal der være tegn på progression siden strålingen.
• Arkivvæv af en metastatisk læsion opnået inden for 1 år før undersøgelsesregistrering (inden for 4 uger foretrækkes) og tumorvæv fra nefrektomi er påkrævet, hvis det er tilgængeligt. Ud over arkivvæv fra en metastatisk læsion og nefrektomi skal patienterne have mindst ét ​​sygdomssted (ikke inklusive knoglemetastaser) tilgængeligt for biopsi. Hvis biopsi/resektion af en ny læsion eller primær tumor og langsom nedfrysning af frisk væv til enkeltcellet RNAseq-undersøgelse (som specificeret i CLM) ikke er mulig, er forsøgspersonen ikke kvalificeret til undersøgelsen. Alle biopsier skal være kernenåle eller excisionale. Fin nålespirat er ikke acceptabelt. BEMÆRK: Vævet indsamlet fra en kirurgisk resektion eller multiple kernebiopsier af enten en metastatisk læsion eller primær tumor til langsom nedfrysning af frisk væv, efter at patienten har underskrevet samtykke til undersøgelsen, kan også bruges til at indsamle FFPE-prøverne.
• ECOG ydeevne status 0-2.
• Alder ≥ 18 år.
• Har underskrevet den aktuelle godkendte informerede samtykkeformular.

• Patienter skal have tilstrækkelig organfunktion inden for 14 dage før studiestart, hvilket fremgår af screening af laboratorieværdier, der skal opfylde følgende kriterier:

  • Hæmatologisk:

    • Hvide blodlegemer (WBC) ≥ 2000/µL
    • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500/μL
    • Blodplader (Plt) ≥ 100 x103/μL
    • Hæmoglobin (Hgb) > 9,0 g/dL (med eller uden transfusion)

  • Nyre:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN; hvis kreatinin > 1,5, skal forsøgspersonen demonstrere CrCl som skitseret nedenfor.
    • Beregnet kreatininclearance ≥ 40 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault formel

  • Hepatisk:

    • Bilirubin ≤ 1,5× øvre normalgrænse (ULN); Undtagen forsøgspersoner med Gilbert syndrom, som kan have total bilirubin < 3,0 mg/dL
    • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN
    • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN
• Patienter bør ikke have modtaget tidligere systemisk behandling for metastatisk RCC. Forudgående strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før administration af forsøgslægemidlet. Patienterne skal være 2 uger fra tidligere større operation og 1 uge fra før-behandlingsbiopsi. Forudgående systemisk adjuverende terapi (undtagen med PD1- eller CTLA4-vejblokkere) er tilladt, hvis behandlingen er afsluttet > 12 måneder tidligere.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal anvende passende præventionsmetode(r). WOCBP bør anvende en passende metode til at undgå graviditet i 5 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. BEMÆRK: Prævention er ikke påkrævet for mandlige deltagere.
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder HCG) under screening med henblik på registrering. Denne graviditetstest skal gentages inden for 24 timer før starten af ​​nivolumab. BEMÆRK: "Kvinder i den fødedygtige alder" defineres som enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået kirurgisk sterilisering (hysterektomi eller bilateral ooforektomi), eller som ikke er postmenopausal. Menopause er klinisk defineret som 12 måneders amenoré hos en kvinde over 45 år uden andre biologiske eller fysiologiske årsager. Derudover skal kvinder under 55 år have et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau på mindre end 40 mIU/ml.
• Kvinder må ikke amme.
• Vær villig og i stand til at overholde denne protokol.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter udelukkes, hvis de har aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Personer med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis metastaser er blevet behandlet, og der ikke er tegn på magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) tegn på progression i 2 uger eller mere efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før den første dosis nivolumab-administration. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednison-ækvivalenter) i mindst 2 uger forud for administration af studielægemidlet.
• Patienter med kontrollerede hjernemetastaser er tilladt efter protokol, hvis de havde solitære hjernemetastaser, der blev kirurgisk resekeret uden recidiv eller behandlet med SRS uden progression x 4 uger.
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Forsøgspersoner har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de har vitiligo, type I diabetes mellitus, resterende hypothyroidisme på grund af autoimmun tilstand, der kun kræver hormonudskiftning, psoriasis, der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig i fravær af en ekstern trigger.
• Patienter bør udelukkes, hvis de har en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison-ækvivalenter) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter administration af forsøgslægemidlet. Inhalerede eller topiske steroider og binyresubstitutionsdoser > 10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.
• Da der er potentiale for levertoksicitet med nivolumab eller nivolumab/ipilimumab kombinationer, bør lægemidler med disposition for levertoksicitet anvendes med forsigtighed hos patienter, der behandles med nivolumab-holdigt regime.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har enhver anden medicinsk eller personlig tilstand, der efter stedets efterforskers mening potentielt kan kompromittere patientens sikkerhed eller compliance, eller kan forhindre patientens succesfulde gennemførelse af det kliniske forsøg
• Patienter bør udelukkes, hvis de er positive test for hepatitis B virus overfladeantigen (HBV sAg) eller hepatitis C virus ribonukleinsyre (HCV antistof), hvilket indikerer akut eller kronisk infektion
• Patienter bør udelukkes, hvis de tidligere har testet positivt for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)

• Allergier og bivirkninger

  • Historie med allergi over for undersøgelse af lægemiddelkomponenter
  • Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Kendte yderligere maligniteter inden for de seneste 3 år (undtagen basal- eller pladecelle-hudkræft, CIS eller lokaliseret prostatacancer, der er blevet behandlet eller er ved at blive observeret)

Inklusions-/eksklusionskriterier - del B

• Skal opfylde berettigelseskriterier for påbegyndelse af del A med undtagelse af at have lov til at have forudgående nivolumab i del A af denne protokol
• Skal have bevis for enten RECIST 1.1 defineret sygdomsprogression eller stabil sygdom 1 år efter påbegyndelse af nivolumab-behandling
• Tumorbiopsi forud for kombinationsbehandling er obligatorisk. Hvis en biopsi/resektion af en ny læsion eller primær tumor og langsom nedfrysning af frisk væv til enkeltcellet RNAseq-undersøgelse (som specificeret i CLM) ikke er mulig, er forsøgspersonen ikke kvalificeret til undersøgelsen. Alle biopsier skal være kernenåle eller excisionale. Fin nålespirat er ikke acceptabelt.
• Må ikke have haft en grad ≥ 3 irAE på nivolumab monoterapi
• Må ikke have ubehandlede hjernemetastaser
• Må ikke have gennemgået større operationer eller strålebehandling inden for 14 dage efter start af studiebehandling
• Må ikke have aktiv autoimmun sygdom
• Må ikke have en samtidig medicinsk tilstand, der kræver brug af systemiske kortikosteroider med prednison >10 mg pr.
• Må ikke have haft tidligere systemisk behandling for trin IV RCC (undtagen nivolumab som en del af del A af denne protokol)
• Tidligere fast organ- eller stamcelletransplantation