Empagliflozin som en modulator af systemisk vaskulær modstand og hjerteoutput hos patienter med type 2-diabetes (EMPA)

Påfaldende nok blev empagliflozin for nylig fundet at reducere kardiovaskulær dødelighed ud over hjertesvigt i EMPA-REG OUTCOME-sporet. Denne multicenter, randomiserede, placebokontrollerede undersøgelse inkluderede 7020 patienter med type 2-diabetes med høj kardiovaskulær risiko. Patienterne blev randomiseret til placebo eller en af ​​2 doser empagliflozin (10 eller 25 mg/d) på baggrund af avanceret glukosesænkende behandling med god kontrol over associerede CV-risikofaktorer ved start af forsøget. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen førte empagliflozin til en lidt lavere HbA1c på 0,3 - 0,4 % sammenlignet med placebo med højere tilsætning af andre antihyperglykæmiske lægemidler fundet i placebogruppen. Desuden førte empagliflozin sammenlignet med placebo til en signifikant reduktion i blodtryk og kropsvægt, svarende til hvad der er blevet rapporteret i tidligere undersøgelser. For det primære resultat reducerede empagliflozin signifikant risikoen for kardiovaskulær død, myokardieinfarkt og slagtilfælde sammenlignet med placebo med et hazard ratio på 0,86 (95 % CI 0,74-0,99; p=0,038). Denne reduktion var hovedsageligt drevet af en meget signifikant reduktion på 38 % i kardiovaskulær død (HR 0,62; 95 % CI 0,49-0,77), med en meget tidlig adskillelse af kurverne tydelig allerede 2 måneder inde i forsøget. Der var en ikke-signifikant 13 % reduktion af ikke-dødelig myokardieinfarkt (p=0,30) og en ikke-signifikant 24 % øget risiko for ikke-fatalt slagtilfælde (p=0,16). Derudover førte empagliflozin i en sekundær/eksplorativ analyse til en signifikant reduktion af hospitalsindlæggelse for hjertesvigt med en risikoreduktion på 35 % (HR 0,65; 95 % CI 0,50-0,85; p<0,002), med adskillelse af kurverne tydelig næsten umiddelbart under forsøgsobservation, hvilket tyder på en meget tidlig effekt af SGLT2-hæmmeren. Endelig reducerede empagliflozin den samlede dødelighed med 32 % (HR 0,68; 95 % CI 0,57-0,82; p<0,0001), en meget signifikant effekt, der oversættes til et antal-needed-to-treat (NNT) på 39 over 3 år for at forhindre ét dødsfald.

Disse store uventede, gavnlige virkninger af empagliflozin på dødsfald af alle årsager, CV-død og HF-indlæggelse har rejst vigtige spørgsmål med hensyn til mekanismen, der understøtter disse gunstige CV-handlinger, hvilket ikke kan forklares med glukosekontrol eller en reduktion af aterosklerotiske hændelser.

Den hurtige adskillelse af overlevelses- og HF-hændelseskurver antyder en øjeblikkelig virkningsmåde for empagliflozin - som vi her antager at være drevet af umiddelbare ændringer af hæmodynamiske parametre. Dette kan blive efterfulgt af mere forsinkede metaboliske effekter, der bidrager til den gavnlige risikoprofil.

Forskerne spekulerer på, at empagliflozin-afhængige hæmodynamiske ændringer er ansvarlige for de tidlige og længerevarende blodtrykssænkende effekter. Dette kan initialt være drevet af en hurtigt forekommende empagliflozinafhængig natriurese.

Denne hypotese er baseret på:

• De glucosuriske virkninger af SGLT2-hæmmere, der fører - i det mindste midlertidigt - til en stigning i natriumudskillelse samt en reduktion i plasmavolumen på grund af glucoseosmotisk diuretiske virkninger og natriurese
• SGLT2-hæmning er blevet foreslået direkte at påvirke den tubulo-glomerulære feedbackmekanisme i nyren. Den øgede levering af opløst stof (natrium og chlorid) til macula densa i forbindelse med SGLT2-hæmning kan reducere hyperglykæmi-induceret glomerulær hyperfiltration via tubulo-glomerulær feedback, der påkalder adenosin-afhængige veje, med direkte virkninger på afferent glomerulær arteriolær tonus, der kan mindske hyperfiltration akut og konsekvent under behandlingen. Desuden kan disse hæmodynamiske virkninger muligvis føre til abstinenser af aldosteron (hvilket efterligner til en vis grad effektiviteten af ​​mineralocorticoid antagonisme) samt bidrager til hæmning af sympatisk aktivering.
• Adskillige forsøg har vist, at SGLT2-hæmmere fører til en reduktion i systolisk blodtryk i et interval på 3-5 mmHg og omkring 2-3 mmHg i diastolisk blodtryk. Derudover reducerer SGLT2-hæmmere pulstryk, middelarterietryk og produktet af hjertefrekvens-X-systolisk blodtryk (a.k.a. "dobbelt produkt") vs. placebo, hvilket tyder på en effekt på forskellige markører og mediatorer af arteriel stivhed. Interessant nok opstod disse BP-effekter uden en kompenserende stigning i hjertefrekvensen, hvilket tyder på en mangel på kompensatorisk sympatisk aktivering. Forskellige mekanismer kan bidrage til reduktionen af ​​BP, herunder vægttab, diuretiske effekter (osmotisk diurese og natriurese), natriumudtømning, men også potentielle direkte og indirekte effekter på arteriolær afslapning og oxidativt stress. I et klinisk forsøg fra 2015 har Chilton et al. antager positive effekter på blodtryk, arteriel stivhed og vaskulær modstand. Indtil videre er der ingen data om systemisk vaskulær resistens og hjertevolumen hos patienter med type 2-diabetes med empagliflozinbehandling eller andre SGLT2-hæmmere.
• Som følge heraf er det på nuværende tidspunkt uklart, om osmotisk diurese kan forklares med de langsigtede blodtrykssænkende virkninger af empagliflozin, som forbliver stabil også efter ny blodsukkerligevægt er nået.