Empagliflozin come modulatore della resistenza vascolare sistemica e della gittata cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2 (EMPA)

Sorprendentemente, è stato recentemente scoperto che empagliflozin riduce la mortalità cardiovascolare oltre all'insufficienza cardiaca nel percorso EMPA-REG OUTCOME. Questo studio multicentrico, randomizzato, controllato con placebo ha arruolato 7020 pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare. I pazienti sono stati randomizzati al placebo o a una delle 2 dosi di empagliflozin (10 o 25 mg/die) sullo sfondo di una terapia ipoglicemizzante all'avanguardia con un buon controllo dei fattori di rischio CV associati all'ingresso nello studio. Alla fine dello studio, empagliflozin ha portato a un HbA1c leggermente inferiore dello 0,3 - 0,4% rispetto al placebo con una maggiore aggiunta di altri farmaci anti-iperglicemici riscontrati nel gruppo placebo. Inoltre, empagliflozin rispetto al placebo ha portato a una significativa riduzione della pressione arteriosa e del peso corporeo, simile a quanto riportato in studi precedenti. Per l'esito primario empagliflozin ha ridotto significativamente il rischio di morte cardiovascolare, infarto del miocardio e ictus rispetto al placebo con un rapporto di rischio di 0,86 (95% CI 0,74-0,99; p=0,038). Questa riduzione è stata determinata principalmente da una riduzione altamente significativa del 38% della morte cardiovascolare (HR 0,62; 95% CI 0,49-0,77), con una separazione molto precoce delle curve evidente già a 2 mesi dall'inizio del processo. C'è stata una riduzione non significativa del 13% di infarto miocardico non fatale (p=0,30) e un aumento non significativo del 24% del rischio di ictus non fatale (p=0,16). Inoltre, in un'analisi secondaria/esplorativa, empagliflozin ha portato a una significativa riduzione dell'ospedalizzazione per insufficienza cardiaca con una riduzione del rischio del 35% (HR 0,65; 95% CI 0,50-0,85; p<0,002), con separazione delle curve evidente quasi immediatamente durante l'osservazione della prova, suggerendo un effetto molto precoce dell'inibitore SGLT2. Infine, empagliflozin ha ridotto la mortalità complessiva del 32% (HR 0,68; 95% CI 0,57-0,82; p<0,0001), un effetto altamente significativo che si traduce in un numero necessario da trattare (NNT) di 39 in 3 anni per prevenire un decesso.

Questi grandi effetti inaspettati e benefici di empagliflozin sulla morte per tutte le cause, sulla morte CV e sull'ospedalizzazione per scompenso cardiaco hanno sollevato interrogativi importanti sul meccanismo alla base di queste azioni CV favorevoli, che non possono essere spiegate dal controllo del glucosio né da una riduzione degli eventi aterosclerotici.

La rapida separazione delle curve di sopravvivenza e di evento HF suggerisce una modalità istantanea di azione di empagliflozin, che qui ipotizziamo sia guidata da cambiamenti immediati dei parametri emodinamici. Questo potrebbe essere seguito da effetti metabolici più ritardati che contribuiscono al profilo di rischio benefico.

I ricercatori ipotizzano che i cambiamenti emodinamici dipendenti da empagliflozin siano responsabili degli effetti di riduzione della pressione arteriosa precoci ea lungo termine. Questo potrebbe inizialmente essere guidato da una natriuresi dipendente da empagliflozin che si verifica rapidamente.

Questa ipotesi si basa su:

• Gli effetti glicosurici degli inibitori del SGLT2 portano, almeno temporaneamente, ad un aumento dell'escrezione di sodio e ad una riduzione del volume plasmatico a causa degli effetti diuretici osmotici del glucosio e della natriuresi
• È stato suggerito che l'inibizione di SGLT2 influisca direttamente sul meccanismo di feedback tubulo-glomerulare nel rene. L'aumento del rilascio di soluto (sodio e cloruro) alla macula densa nell'ambito dell'inibizione del SGLT2 può ridurre l'iperfiltrazione glomerulare indotta dall'iperglicemia attraverso il feedback tubulo-glomerulare che richiama le vie adenosina-dipendenti, con effetti diretti sul tono arteriolare glomerulare afferente che può diminuire l'iperfiltrazione acutamente e costantemente durante il trattamento. Inoltre, questi effetti emodinamici possono eventualmente portare alla sospensione dell'aldosterone (imitando così in una certa misura l'efficacia dell'antagonismo dei mineralcorticoidi) oltre a contribuire all'inibizione dell'attivazione simpatica.
• Diversi studi hanno dimostrato che gli inibitori SGLT2 portano a una riduzione della pressione arteriosa sistolica in un range di 3-5 mmHg e di circa 2-3 mmHg nella pressione arteriosa diastolica. Inoltre, gli inibitori SGLT2 riducono la pressione del polso, la pressione arteriosa media e il prodotto della frequenza cardiaca X-pressione arteriosa sistolica (nota anche come "doppio prodotto") rispetto al placebo, suggerendo un effetto su diversi marcatori e mediatori della rigidità arteriosa. È interessante notare che questi effetti pressori si sono verificati senza un aumento compensatorio della frequenza cardiaca, suggerendo una mancanza di attivazione simpatica compensatoria. Vari meccanismi possono contribuire alla riduzione della pressione arteriosa, tra cui perdita di peso, effetti diuretici (diuresi osmotica e natriuresi), deplezione di sodio ma anche potenziali effetti diretti e indiretti sul rilassamento arteriolare e sullo stress ossidativo. In uno studio clinico del 2015, Chilton et al. suppone effetti positivi sulla pressione arteriosa, rigidità arteriosa e resistenza vascolare. Finora non ci sono dati sulla resistenza vascolare sistemica e sulla gittata cardiaca nei pazienti con diabete di tipo 2 in trattamento con empagliflozin o altri inibitori SGLT2.
• Di conseguenza, al momento non è chiaro se la diuresi osmotica possa essere spiegata per gli effetti di riduzione della pressione arteriosa a lungo termine di empagliflozin, che rimane stabile anche dopo il raggiungimento di un nuovo equilibrio glicemico.