Empagliflozina como modulador da resistência vascular sistêmica e do débito cardíaco em pacientes com diabetes tipo 2 (EMPA)

Surpreendentemente, descobriu-se recentemente que a empagliflozina reduz a mortalidade cardiovascular, além da insuficiência cardíaca, na trilha EMPA-REG OUTCOME. Este estudo multicêntrico, randomizado e controlado por placebo recrutou 7.020 pacientes com diabetes tipo 2 com alto risco cardiovascular. Os pacientes foram randomizados para receber placebo ou uma das 2 doses de empagliflozina (10 ou 25 mg/d) no contexto da terapia hipoglicemiante de última geração com bom controle dos fatores de risco CV associados no início do estudo. No final do estudo, a empagliflozina conduziu a uma HbA1c ligeiramente inferior de 0,3 - 0,4% em comparação com o placebo com uma maior adição de outros medicamentos anti-hiperglicémicos encontrados no grupo placebo. Além disso, a empagliflozina em comparação com o placebo levou a uma redução significativa da pressão arterial e do peso corporal, semelhante ao relatado em estudos anteriores. Para o desfecho primário, a empagliflozina reduziu significativamente o risco de morte cardiovascular, infarto do miocárdio e acidente vascular cerebral em comparação com placebo com uma taxa de risco de 0,86 (95% CI 0,74-0,99; p=0,038). Essa redução foi impulsionada principalmente por uma redução altamente significativa de 38% na morte cardiovascular (HR 0,62; IC 95% 0,49-0,77), com uma separação muito precoce das curvas evidentes já aos 2 meses de ensaio. Houve uma redução não significativa de 13% de infarto do miocárdio não fatal (p=0,30) e um aumento não significativo de 24% do risco de AVC não fatal (p=0,16). Além disso, em uma análise secundária/exploratória, a empagliflozina levou a uma redução significativa da hospitalização por insuficiência cardíaca com uma redução de risco de 35% (HR 0,65; IC 95% 0,50-0,85; p<0,002), com separação das curvas evidente quase imediatamente durante a observação experimental, sugerindo um efeito muito precoce do inibidor de SGLT2. Finalmente, a empagliflozina reduziu a mortalidade geral em 32% (HR 0,68; IC 95% 0,57-0,82; p<0,0001), um efeito altamente significativo que se traduz em um número necessário para tratar (NNT) de 39 em 3 anos para evitar uma morte.

Esses grandes efeitos benéficos inesperados da empagliflozina na morte por todas as causas, morte CV e hospitalização por IC levantaram questões importantes, quanto ao mecanismo subjacente a essas ações CV favoráveis, que não podem ser explicadas pelo controle da glicose nem pela redução dos eventos ateroscleróticos.

A rápida separação das curvas de sobrevida e eventos de IC sugere um modo instantâneo de ação da empagliflozina - que aqui hipotetizamos ser impulsionado por alterações imediatas dos parâmetros hemodinâmicos. Isso pode ser seguido por efeitos metabólicos mais tardios, contribuindo para o perfil de risco benéfico.

Os investigadores especulam que as alterações hemodinâmicas dependentes da empagliflozina sejam responsáveis ​​pelos efeitos de redução da pressão arterial no início e no longo prazo. Inicialmente, isso pode ser causado por uma natriurese dependente de empagliflozina de ocorrência rápida.

Esta hipótese é baseada em:

• Os efeitos glicosúricos dos inibidores de SGLT2 levando - pelo menos temporariamente - a um aumento na excreção de sódio, bem como a uma redução no volume plasmático devido aos efeitos diuréticos osmóticos da glicose e natriurese
• Sugeriu-se que a inibição de SGLT2 afeta diretamente o mecanismo de feedback túbulo-glomerular no rim. O aumento da liberação de soluto (sódio e cloreto) para a mácula densa no contexto da inibição do SGLT2 pode reduzir a hiperfiltração glomerular induzida por hiperglicemia por feedback túbulo-glomerular invocando vias dependentes de adenosina, com efeitos diretos no tônus ​​arteriolar glomerular aferente que pode diminuir a hiperfiltração de forma aguda e consistente durante o tratamento. Além disso, esses efeitos hemodinâmicos podem possivelmente levar à retirada da aldosterona (imitando, assim, até certo ponto, a eficácia do antagonismo mineralocorticóide), bem como contribuir para a inibição da ativação simpática.
• Vários ensaios mostraram que os inibidores de SGLT2 levam a uma redução na pressão arterial sistólica em uma faixa de 3-5 mmHg e cerca de 2-3 mmHg na pressão arterial diastólica. Além disso, os inibidores de SGLT2 reduzem a pressão de pulso, a pressão arterial média e o produto da frequência cardíaca x pressão arterial sistólica (também conhecida como "produto duplo") vs. placebo sugerindo um efeito em diferentes marcadores e mediadores de rigidez arterial. Curiosamente, esses efeitos da PA ocorreram sem um aumento compensatório na frequência cardíaca, sugerindo uma falta de ativação simpática compensatória. Vários mecanismos podem contribuir para a redução da PA, incluindo perda de peso, efeitos diuréticos (diurese osmótica e natriurese), depleção de sódio, mas também potenciais efeitos diretos e indiretos no relaxamento arteriolar e estresse oxidativo. Em um ensaio clínico de 2015, Chilton et al. supõe efeitos positivos na pressão arterial, rigidez arterial e resistência vascular. Até o momento, não há dados sobre resistência vascular sistêmica e débito cardíaco em pacientes com diabetes tipo 2 em tratamento com empagliflozina ou outros inibidores de SGLT2.
• Consequentemente, ainda não está claro se a diurese osmótica pode ser explicada pelos efeitos de redução da pressão arterial de longo prazo da empagliflozina, que permanece estável também após o novo equilíbrio de glicose no sangue ser alcançado.