Øjeblikkelig eller udskudt præ-eksponeringsprofylakse til HIV-forebyggelse: Sikre muligheder for gravide og ammende kvinder (PrEP)

Baggrund:

Det bliver mere og mere tydeligt, at kvinder forbliver sårbare over for HIV-infektion under graviditeten og endnu mere efter fødslen. I en meta-analyse, ved hjælp af data fra 19 internationale kohorter, konkluderede Drake et al, at den samlede HIV-incidensrate under graviditet/postpartum var 3,8/100 pr. kvindeår (PWY) (95 % konfidensinterval (CI) 3,0-4,6): 4,7/100 PWY under graviditet og 2,9/100 PWY postpartum. I tidligere sydafrikanske undersøgelser (2005-2009) rapporterede efterforskere HIV-serokonversionsrater, der spændte fra 1,3 % til 3,0 % under graviditeten [4-6]. Dinh et al bekræftede i 2010-2012 den høje serokonversionsrate blandt gravide kvinder, der går på offentlige sundhedsfaciliteter i Sydafrika; 3,3 % (95 % CI: 2,8 %-3,8 %) kvinder serokonverterede under graviditeten [7]. I en evaluering af PMTCT-programindikatorer i KwaZulu-Natal i 2015 blev HIV-serokonversionsraten blandt 78 906 gravide HIV-ikke-inficerede kvinder estimeret til 1,8 % (95 % CI 1,0-2,9) under graviditet og 5 % (blandt 26 455 ammende kvinder) den postnatale periode.

Begrundelse:

Truvada, et antiretroviralt middel, der indeholder emtricitabin (200 mg) og tenofovirdisoproxilfumarat (300 mg) i en fastdosiskombination (FDC) tabletformulering, bruges i vid udstrækning til gravide kvinder som en del af et kombinationsbehandlingsregime og som profylakse for at forhindre moder- overførsel af HIV til børn. Truvada er også det foretrukne lægemiddel i PrEP og anbefales i øjeblikket af Verdenssundhedsorganisationen (WHO) til personer med betydelig risiko for HIV-infektion (hyppighed >3%). Gravide kvinder blev udelukket fra at deltage i PrEP-forsøg på grund af manglende sikkerhedsdata under graviditet. Tilgængelige data fra mennesker og dyr tyder på, at TRUVADA ikke øger risikoen for større fødselsdefekter generelt sammenlignet med baggrundsraten, og der er begrænsede sikkerhedsdata for TDF/FTC, når det anvendes til HIV-uinficerede gravide kvinder. I de sidste fem år har PrEP-forsøg undersøgt brugen af ​​Tenofovir alene eller i kombination med Emtricitabine i et regime én gang dagligt, hvilket har resulteret i varierende effektresultater, der i vid udstrækning har været forbundet med adhærens. Mange af sikkerhedsdataene er blevet genereret i undersøgelser, der involverer ART hos HIV-inficerede gravide kvinder. Størstedelen af ​​disse undersøgelser indikerer ingen yderligere negativ effekt af TDF på graviditetsresultater. De få undersøgelser af TDF-brug hos HIV-uinficerede kvinder er behandlingsundersøgelser for at forhindre mor-til-barn-overførsel af hepatitis B og kun 2 undersøgelser af TDF som PrEP-brug blandt kvinder, der efterfølgende blev gravide efter tilmelding. Imidlertid er eksponering for TDF under graviditet i disse PrEP-undersøgelser begrænset, da TDF blev standset, når graviditeten blev diagnosticeret. Kun en håndfuld undersøgelser har vist udskillelsen af ​​TDF i modermælk og har konkluderet, at disse er relativt lave doser af eksponering for spædbarnet. Da kvinder fik TDF 300 mg/FTC 200 mg som en del af det tredobbelte lægemiddelregime i Option B+-programmet i Malawi, var Tenofovir-koncentrationerne i modermælk meget lave (modermælk/moderplasmaforhold = 0,08) [59]. Yderligere undersøgelser er nødvendige for at udforske effekten af ​​langvarig TDF-eksponering under amning på børns vækst og børns sundhed. I betragtning af at HIV-uinficerede kvinder opfordres til at amme i mindst et år, er der behov for undersøgelser, der undersøger den langsigtede effekt af modermælkseksponering for TDF, når det bruges som PrEP hos moderen.

Mål:

At udforske sikkerheden ved Truvada, når det bruges som PrEP i kombination med aktuelle anbefalinger til forebyggelse af seksuelt overførte infektioner hos unge kvinder med betydelig risiko for at blive smittet med HIV under graviditet og amning.

Undersøgelsespopulation:

Gravide kvinder, ved deres første svangerskabsbesøg, HIV uinficeret, uden tegn på maternelle eller føtale komplikationer og med risiko for HIV-infektion.

Prøvestørrelse:

For at sammenligne hyppigheden og alvoren af ​​bivirkninger hos kvinder, der får tenofovir/emtricitabin under graviditet, i modsætning til kvinder, der ikke får tenofovir/emtricitabin under graviditet, har vi baseret vores stikprøvestørrelse på det primære klinisk relevante graviditetsresultat. Selvom alle graviditetsresultater vil blive sammenlignet mellem interventions- (umiddelbar PrEP) og kontrol- (udskudt PrEP) grupper, baserede vi vores stikprøvestørrelse på den forventede andel for tidlig fødsel blandt HIV-uinficerede kvinder (Sydafrika 18,5 %, Botswana 19 %). En prøvestørrelse på 421 i Immediate PrEP-gruppen og 421 i Deferred PrEP-gruppen (dvs. 842 i alt) opnår en effekt på 80 % til at detektere en ikke-mindreværdsmarginforskel mellem gruppeproportionerne på 0,075 eller 7,5 %. Referencegruppeandelen (udskudt PrEP) af resultatet af præterm fødselsgraviditet som en væsentlig klinisk relevant bivirkning er 0,185 eller 18,5 %.

Studiedesign: En Open Label randomiseret kontrolundersøgelse. Gravide kvinder, der anses for at have høj risiko for HIV-infektion, vil blive randomiseret til at påbegynde PrEP under graviditeten med fortsat brug under hele amningen eller udskudt PrEP indtil amningsophør. Kvinder i begge grupper vil modtage standardpleje til forebyggelse af HIV og andre seksuelt overførte infektioner.

Studievarighed:

Mor: Fra det første svangerskabsbesøg i graviditeten til 18 måneder efter fødslen.

Spædbarn: Fra fødslen til 18 måneders alderen. Cirka 12 måneder for planlagt optjening og 24 måneder for fuldstændig opfølgning. Studieperioden forventes at strække sig over 3 år.

Studieprodukter:

Truvada (emtricitabin 200 mg/tenofovirdisoproxilfumarat 300 mg) er i en tabletformulering med fast dosiskombination (FDC) og er bevist sikkert til forebyggelse og behandling af HIV hos ikke-gravide og ikke-ammende kvinder.

Studiearme:

Arm A: (Intervention) Standard HIV-forebyggelsesstrategi plus en dosis af Truvada én gang daglig (FTC 200mg/TDF 300mg tablet) påbegyndt under graviditet og fortsætter indtil ophør med amning eller 18 måneder efter fødslen, alt efter hvad der er tidligst og derefter muligheden for at fortsætte PrEP efter amning ophør.

Arm B: (Kontrol) Standard HIV-forebyggelsesstrategi gennem hele graviditeten indtil 18 måneder efter fødslen plus tilbud om at påbegynde PrEP efter ammestop.

Primært mål:

• At sammenligne hyppigheden og alvoren af ​​specifikke bivirkninger relateret til TDF/FTC hos kvinder og deres børn i arm A (eksponering for TDF/FTC) og arm B (ingen eksponering for TDF/FTC) under graviditet indtil amning ophører.

Sekundære mål:

• At estimere hiv-incidensen hos kvinder i arm A med arm B ved fødslen og 18 måneder efter fødslen.
• At bestemme den indbyrdes afhængighed af overholdelse af en én gang daglig oral TDF/FTC-kur og standard HIV-forebyggelsesmetoder under graviditet og efter fødslen.
• At måle niveauet af antiretroviralt lægemiddel (TDF/FTC) hos kvinder og deres spædbørn i forbindelse med overholdelse, sikkerhed og beskyttelsesniveau (plasma og modermælk)
• At opdage lægemiddelresistens blandt kvinder, der får HIV-infektion og korrelere behandlingsresultaterne (efter påbegyndelse af øjeblikkelig antiretroviral (ARV) behandling) med lægemiddelresistens
• At bestemme mor-til-barn-overførsel af HIV blandt kvinder, der får hændelige infektioner under graviditet og amning og hyppigheden af ​​lægemiddelresistens hos deres inficerede babyer