TIL-ACT efter NMA kemo med IL-2 og Nivo Rescue i metastatisk melanom (mMEL)

Inklusionskriterier:

1. Patienten har givet informeret samtykke til at modtage TIL-ACT-behandling forud for påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesspecifikke aktiviteter/procedurer.
2. Histologisk bekræftet diagnose af melanom.
3. Patienter med lokalt fremskredent (stadium IIIc) eller metastatisk (stadie IV) melanom, som ikke kan opsigeres, og som har udviklet sig med mindst 1 standard førstelinjebehandling, inklusive men ikke begrænset til kemoterapi, B-Raf proto-onkogen, serin/threoninkinase (BRAF) og Mitogen-aktiveret proteinkinase/ekstracellulær signalreguleret kinase (MEK) hæmmere, anti-cytotoksisk T-lymfocyt Associated 4 (CTLA4), anti-programmeret celledød-1 (PD-1), anti-programmeret celledødsligand-1 ( PD-L1) eller anti-lymfocytaktiveringsgen 3 (LAG3) antistoffer og/eller kombinationen.

4. Patienter, som tidligere har gennemgået tumorresektion eller biopsi, og for hvem pre-REP TIL'er allerede er tilgængelige og tilstrækkelige til yderligere REP-udvidelse. Følgende betingelser skal være opfyldt:

   • CTE GMP-produktionsfaciliteten/sponsorrepræsentanten bekræfter, at tilstrækkeligt præ-REP-materiale (i kvantitet og kvalitet) er tilgængeligt til at flytte til REP. I tilfælde, hvor mere end ét indsamlet materiale er tilgængeligt for en given patient, vil CTE GMP Manufacturing-faciliteten (i aftale med sponsoren) beslutte, hvilket materiale der skal bruges til yderligere udvidelse.

5. Mand eller kvinde alder ≥ 18 til ≤ 70 år på tidspunktet for informeret samtykke. Patienter >70 år vil blive evalueret af investigator, og beslutning vil blive truffet i henhold til patientens status efter aftale med PI.
6. Klinisk præstationsstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0, 1 eller 2
7. Forventet levetid på mere end 12 uger.
8. Radiologisk målbar og klinisk evaluerbar sygdom (i henhold til RECIST v1.1).
9. Mindst én biopsierbar metastatisk læsion
10. I tilfælde af hjernemetastaser skal patienter have tre eller færre resterende hjernemetastaser, der er mindre end 1 cm i diameter og asymptomatiske, forudsat at alle læsioner er tilstrækkeligt behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller gammaknivbehandling. Læsioner skal være stabile i 1 måned, som bestemt ved CT- eller MR-evaluering, efter behandling og bør ikke kræve steroider. Patienter med kirurgisk resekeret hjernemetastase er kvalificerede uafhængigt af metastasens størrelse.

11. Serologi:

    • Seronegativ for HIV-infektion (anti-HIV-1/-2)
    • Seronegativ for hepatitis B-infektion (HBs Ag, total anti-hæmoglobin C (HBc), anti-HBs). Patienter med tidligere eller løst hepatitis B-infektion (defineret som at have en negativ hepatitis B-overfladeantigen HBsAg-test og en positiv anti-HBc-antistoftest) er kvalificerede, hvis hepatitis B-virus (HBV) DNA-test er negativ.
    • Seronegativ for hepatitis C-infektion (anti-HCV): hvis en patient har positivt anti-HCV-antistof, skal der indhentes et negativt hepatitis C-virus (HCV) RNA for at registrere patienten.

12. Hæmatologi

    • Absolut neutrofiltal ≥ 1 x 10^9 celle/L uden støtte fra granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF).
    • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9 celler/L
    • Hæmoglobin ≥ 80 g/L. Forsøgspersoner kan blive transfunderet for at nå denne cut-off.

13. Koagulering

    • International normaliseringsratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (x ULN), medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT og partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.
    • PTT eller aktiveret PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT og PTT/aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia.

14. Kemi:

    • Serum alanin aminotransferase (ALT)/ aspartat aminotransferase (AST) ≤ til 3 x ULN (selv i tilfælde af levermetastaser).
    • Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN, undtagen hos patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin ≤2,5 x ULN
    • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel ≥ 50 ml/min.
15. Tilstrækkelig kardiovaskulær funktion, med dokumenteret venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %
16. Tilstrækkelig respiratorisk funktion med forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) ≥ 65 % forudsagt, forceret vital kapacitet (FVC) ≥ end 65 % forudsagt og diffusionskapacitet i lungen for kulilte (CO) (DLCO) ≥ end 50 % forudsagt korrigeret .
17. På det tidspunkt, hvor patienten modtager det forberedende regime (NMA-kemoterapi), skal der være gået ≥21 dage fra tidspunktet for enhver antistofbehandling, der kunne påvirke en anti-cancer immunrespons, herunder men ikke begrænset til anti-CTLA4, anti-PD- 1, PD-L1 eller anti-LAG3 antistofterapi eller deres kombination.

18. Patienters toksicitet fra tidligere behandlinger skal være kommet sig til en grad 1 eller derunder i henhold til NCI CTCAE 5.0, bortset fra immunmedierede toksiciteter beskrevet nedenfor, så længe de ikke bringer patientens tilstand i fare og ikke kræver systemiske immunsuppressive steroider kl. immunosuppressive doser, herunder men ikke begrænset til:

    • Alopeci
    • Hudlidelser
    • Stabil neuropati
    • Endokrinopatier, der kræver erstatningsbehandling

    Bemærk: For andre medicinske tilstande er forudgående drøftelse og aftale med den primære efterforsker obligatorisk.

    Bemærk: Patienter kan have gennemgået mindre kirurgiske indgreb inden for de seneste 3 uger, så længe alle toksiciteter er kommet sig til grad 1 eller mindre.

19. For kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP: seksuelt modne kvinder, der ikke har gennemgået en hysterektomi, ikke har været naturligt postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder eller har et serum follikelstimulerende hormon (FSH) < 40 mIU/ml (milli internationalt enheder/ml)):

    • Aftale om at følge instruktionerne for prævention for parret fra screening indtil måned nummer 6 i undersøgelsen, i tilfælde af kvinder, der ikke får nivolumab; for kvinder, der får nivolumab, er de forpligtet til at følge instruktionerne for prævention til parret, under deltagelse i forsøget og i de 5 måneder efter sidste nivolumab-infusion.
    • Negativ graviditetstest (urin eller serum) under screening.
20. For mænd, der deltager i forsøget og deres kvindelige partnere: aftale om at følge instruktionerne for prævention for parret fra screening indtil måned nummer 6 i undersøgelsen i tilfælde af patienter, der ikke får nivolumab; når patienter får nivolumab, er de forpligtet til at følge instruktionerne for prævention til parret, under deltagelse i forsøget og i de 7 måneder efter sidste nivolumab-infusion.

Ekskluderingskriterier:

1. Primært uvealt melanom.
2. Patienter med symptomatiske og/eller ubehandlede hjernemetastaser. Patienter med endeligt behandlede hjernemetastaser vil blive overvejet til optagelse efter aftale med PI, så længe læsionerne er stabile i ≥ 14 dage før påbegyndelse af kemoterapien, er der ingen nye hjernelæsioner, og patienten behøver ikke igangværende kortikosteroidbehandling.

3. Patienter med en aktiv anden malignitet undtagen

   1. ikke-melanom hudkræft, der tilsyneladende er blevet helbredt eller med succes resekeret
   2. carcinoma in situ, så længe de er blevet tilstrækkeligt behandlet. Patienter, der har en anamnese med malignitet, anses ikke for at have en aktiv malignitet, hvis de har afsluttet behandlingen og anses af deres behandlende investigator for at have ≤ 30 % risiko for tilbagefald i 5 år efter diagnosen.
4. Aktive systemiske infektioner eller alvorlige infektioner inden for fire uger før påbegyndelse af NMA-kemoterapi.
5. Anamnese med myokardieinfarkt eller ustabil angina inden for seks måneder efter tilmelding

6. Patient, der har behov for regelmæssig systemisk immunsuppressiv terapi (for eksempel til organtransplantation, kronisk reumatologisk sygdom); al immunsuppressiv medicin inklusive men ikke begrænset til steroider, mycophenolatmofetil, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktor a (TNFa)-midler skal være seponeret inden for de sidste to uger før påbegyndelse af NMA-kemoterapi.

   Bemærk: Brug af inhalerede eller topiske steroider eller kortikosteroider til radiografiske procedurer er tilladt.

   Bemærk: Brug af fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi er tilladt.

7. Anamnese med idiopatisk lungefibrose eller tegn på aktiv pneumonitis (enhver oprindelse)
8. Anamnese med alvorlig øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for et af de midler, der blev brugt i denne undersøgelse.
9. Anamnese med øjeblikkelig overfølsomhedsreaktion over for aminoglykosider (f. gentamicin eller streptomycin).
10. Deltagelse i et forskningsprojekt med strålingskilder, der overstiger en effektiv dosis på 5mSv (milli Sievert) uden direkte fordel inden for de sidste 12 måneder.
11. Kvinder, der er gravide eller ammer på grund af de potentielt farlige virkninger af behandlingen på fosteret eller spædbarnet.
12. Forsøgspersoner, for hvem der er bekymring for, at de ikke pålideligt vil overholde kravene til prævention, bør ikke optages i undersøgelsen.
13. Enhver alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der kan forstyrre undersøgelsesmedicin.
14. Enhver mental eller anden funktionsnedsættelse, der kan kompromittere overholdelse af undersøgelsens krav.
15. Patientdeltagelse i enhver anden undersøgelse, der i øjeblikket modtager behandling. Hvis patienten er i opfølgningsperioden, kan han/hun indskrives, så vidt der er gået ikke mindre end 21 dage siden sidste tidligere behandlingsindgivelse og det forberedende regime (NMA kemoterapi).