TIL-ACT po NMA Chemo s IL-2 a Nivo Rescue u metastatického melanomu (mMEL)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient poskytl informovaný souhlas s léčbou TIL-ACT před zahájením jakýchkoli aktivit/postupů specifických pro studii.
2. Histologicky potvrzená diagnóza melanomu.
3. Pacienti s neresekovatelným lokálně pokročilým (stadium IIIc) nebo metastatickým (stadium IV) melanomem, u kterých došlo k progresi alespoň 1 standardní terapie první linie, včetně, ale bez omezení na ně, chemoterapie, B-Raf proto-onkogenu, serin/threonin kinázy (BRAF) a Mitogenem aktivovaná proteinkináza/inhibitory kinázy regulované extracelulárním signálem (MEK), anti-cytotoxické T-lymfocyty Associated 4 (CTLA4), anti-Programmed Cell Death-1 (PD-1), Anti-Programmed Cell Death Ligand-1 ( PD-L1) nebo protilátky proti genu 3 aktivace lymfocytů (LAG3) a/nebo kombinace.

4. Pacienti, kteří již dříve podstoupili resekci nebo biopsii tumoru a pro které jsou již dostupné pre-REP TIL a adekvátní pro další expanzi REP. Musí být splněny následující podmínky:

   • Výrobní zařízení CTE GMP / zástupce sponzora potvrzuje, že je k dispozici adekvátní materiál před REP (v množství a kvalitě) pro přesun do REP. V případech, kdy je pro daného pacienta k dispozici více než jeden odebraný materiál, rozhodne Výrobní zařízení CTE GMP (po dohodě se zadavatelem), který materiál bude použit pro další expanzi.

5. Věk muže nebo ženy ≥ 18 až ≤ 70 let v době informovaného souhlasu. Pacienti ve věku >70 budou hodnoceni zkoušejícím a rozhodnutí bude učiněno podle stavu pacienta po dohodě s PI.
6. Stav klinické výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0, 1 nebo 2
7. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů.
8. Radiologicky měřitelné a klinicky hodnotitelné onemocnění (podle RECIST v1.1).
9. Alespoň jedna biopsiabilní metastatická léze
10. V případě mozkových metastáz musí mít pacienti tři nebo méně reziduálních mozkových metastáz, které jsou menší než 1 cm v průměru a jsou asymptomatické, za předpokladu, že všechny léze byly adekvátně léčeny stereotaktickou radiační terapií nebo terapií gama nožem. Léze by měly být po léčbě stabilní po dobu 1 měsíce, jak je stanoveno CT nebo MRI, a neměly by vyžadovat steroidy. Pacienti s chirurgicky resekovanými metastázami v mozku jsou způsobilí nezávisle na velikosti metastázy.

11. sérologie:

    • Séronegativní na infekci HIV (anti-HIV-1/-2)
    • Séronegativní na infekci hepatitidy B (HBs Ag, celkový anti-hemoglobin C (HBc), anti-HBs). Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí hepatitidy B (definovanou jako s negativním testem HBsAg na povrchový antigen hepatitidy B a pozitivním testem na protilátky proti HBc) jsou způsobilí, pokud je test DNA na virus hepatitidy B (HBV) negativní.
    • Séronegativní na infekci hepatitidy C (anti-HCV): má-li pacient pozitivní protilátky proti HCV, je k registraci pacienta nutné získat negativní RNA viru hepatitidy C (HCV).

12. Hematologie

    • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1 x 10^9 buněk/l bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF).
    • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9 buněk/l
    • Hemoglobin ≥ 80 g/l. Subjektům mohou být podána transfuze, aby dosáhli této hranice.

13. Koagulace

    • Mezinárodní normalizační poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (x ULN), pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT a parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancia.
    • PTT nebo aktivovaný PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační terapii, pokud je PT a PTT/aPTT v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií.

14. Chemie:

    • Sérová alaninaminotransferáza (ALT)/aspartátaminotransferáza (AST) ≤ až 3 x ULN (i v případě jaterních metastáz).
    • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin ≤ 2,5 x ULN
    • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu podle Cockcroft-Gaultova vzorce ≥ 50 ml/min.
15. Přiměřená kardiovaskulární funkce s dokumentovanou ejekční frakcí levé komory (LVEF) ≥ 45 %
16. Adekvátní respirační funkce s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1) ≥ 65 % předpokládané, usilovná vitální kapacita (FVC) ≥ 65 % předpokládané a difuzní kapacita plic pro oxid uhelnatý (CO) (DLCO) ≥ 50 % předpokládaná korigovaná .
17. V době, kdy pacient dostává preparativní režim (chemoterapie NMA), musí uplynout ≥ 21 dní od doby jakékoli protilátkové terapie, která by mohla ovlivnit protirakovinnou imunitní odpověď, včetně, ale bez omezení na anti-CTLA4, anti-PD- 1, PD-L1 nebo anti-LAG3 protilátková terapie nebo jejich kombinace.

18. Toxicita pacientů z předchozí léčby se musí zotavit na stupeň 1 nebo nižší podle NCI CTCAE 5.0, s výjimkou imunitně zprostředkovaných toxicit popsaných níže, pokud neohrožují stav pacienta a nevyžadují systémové imunosupresivní steroidy při imunosupresivní dávky, včetně, ale bez omezení na:

    • Alopecie
    • Kožní poruchy
    • Stabilní neuropatie
    • Endokrinopatie vyžadující substituční léčbu

    Poznámka: U ostatních zdravotních stavů je předchozí projednání a dohoda s hlavním zkoušejícím povinná.

    Poznámka: Pacienti mohli během posledních 3 týdnů podstoupit menší chirurgické zákroky, pokud se všechny toxicity upravily na stupeň 1 nebo nižší.

19. Pro ženy ve fertilním věku (WOCBP: sexuálně zralé ženy, které nepodstoupily hysterektomii, nebyly přirozeně postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců nebo mají sérový folikuly stimulující hormon (FSH) < 40 mIU/ml (milli international jednotky/ml)):

    • Souhlas s dodržováním pokynů pro antikoncepci pro pár od screeningu do měsíce číslo 6 studie v případě žen, které nedostávají nivolumab; u žen, které dostávají nivolumab, se vyžaduje, aby během účasti ve studii a po dobu 5 měsíců po poslední infuzi nivolumabu dodržovaly pokyny pro antikoncepci pro pár.
    • Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) během screeningu.
20. Pro muže účastnící se studie a jejich partnerky: souhlas s dodržováním pokynů pro antikoncepci pro pár od screeningu do měsíce číslo 6 studie v případě pacientů, kteří nedostávají nivolumab; pokud pacientky dostávají nivolumab, musí se během účasti ve studii a po dobu 7 měsíců po poslední infuzi nivolumabu řídit pokyny pro antikoncepci pro pár.

Kritéria vyloučení:

1. Primární uveální melanom.
2. Pacienti se symptomatickými a/nebo neléčenými metastázami v mozku. Pacienti s definitivně léčenými mozkovými metastázami budou zvažováni pro zařazení po dohodě s PI, pokud jsou léze stabilní po dobu ≥ 14 dnů před zahájením chemoterapie, nevyskytují se žádné nové mozkové léze a pacient nevyžaduje pokračující léčbu kortikosteroidy.

3. Pacienti s aktivním druhým maligním onemocněním s výjimkou

   1. nemelanomová rakovina kůže, která byla zjevně vyléčena nebo úspěšně resekována
   2. karcinomu in situ, pokud byly adekvátně léčeny. Pacienti, kteří mají v anamnéze malignitu, nejsou považováni za pacienty s aktivní malignitou, pokud dokončili léčbu a jejich ošetřující zkoušející je považuje za ≤ 30% riziko relapsu během 5 let po diagnóze.
4. Aktivní systémové infekce nebo závažné infekce během čtyř týdnů před začátkem chemoterapie NMA.
5. Anamnéza infarktu myokardu nebo nestabilní anginy pectoris do šesti měsíců od zařazení

6. pacient vyžadující pravidelnou systémovou imunosupresivní léčbu (například pro transplantaci orgánů, chronické revmatologické onemocnění); všechna imunosupresivní medikace včetně, ale bez omezení na ně, steroidů, mykofenolát mofetilu, azathioprinu, metotrexátu, thalidomidu a látek proti nádorovému nekrotickému faktoru a (TNFa) musí být vysazena během posledních dvou týdnů před zahájením chemoterapie NMA.

   Poznámka: Použití inhalačních nebo topických steroidů nebo použití kortikosteroidů při radiografických výkonech je povoleno.

   Poznámka: Použití fyziologické substituční terapie kortikosteroidy je povoleno.

7. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy nebo známky aktivní pneumonitidy (jakéhokoli původu)
8. Závažná okamžitá hypersenzitivní reakce na kteroukoli z látek použitých v této studii v anamnéze.
9. Anamnéza okamžité hypersenzitivní reakce na aminoglykosidy (např. gentamicin nebo streptomycin).
10. Účast na výzkumném projektu využívajícím zdroje záření přesahující efektivní dávku 5 mSv (milli Sievert) bez přímého přínosu v posledních 12 měsících.
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící kvůli potenciálně nebezpečným účinkům léčby na plod nebo kojence.
12. Subjekty, u kterých existují obavy, že nebudou spolehlivě splňovat požadavky na antikoncepci, by do studie neměly být zařazeny.
13. Jakýkoli závažný základní zdravotní stav, který by mohl interferovat se studijní medikací.
14. Jakékoli duševní nebo jiné poškození, které může ohrozit soulad s požadavky studie.
15. Účast pacienta v jakékoli jiné studii, která je v současné době léčena. Pokud je pacient v období sledování, může být zařazen, pokud od posledního předchozího podání léčby a přípravného režimu (chemoterapie NMA) neuplynulo méně než 21 dní.