TIL-ACT nach NMA Chemo mit IL-2 und Nivo Rescue bei metastasierendem Melanom (mMEL)

Einschlusskriterien:

1. Der Patient hat seine Einverständniserklärung zur TIL-ACT-Behandlung vor Beginn jeglicher studienspezifischer Aktivitäten/Verfahren erteilt.
2. Histologisch bestätigte Diagnose eines Melanoms.
3. Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem (Stadium IIIc) oder metastasiertem (Stadium IV) Melanom, die unter mindestens einer Standard-Erstlinientherapie, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Chemotherapie, B-Raf-Proto-Onkogen, Serin/Threonin-Kinase (BRAF) und Mitogen-aktivierte Proteinkinase/extrazelluläre signalregulierte Kinase (MEK)-Inhibitoren, antizytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte 4 (CTLA4), anti-programmierter Zelltod-1 (PD-1), anti-programmierter Zelltod-Ligand-1 ( PD-L1) oder Anti-Lymphozyten-Aktivierungsgen 3 (LAG3)-Antikörper und/oder die Kombination.

4. Patienten, die sich zuvor einer Tumorresektion oder -biopsie unterzogen haben und für die bereits Prä-REP-TILs verfügbar und für eine weitere REP-Erweiterung ausreichend sind. Folgende Bedingungen müssen erfüllt sein:

   • Der Vertreter der CTE GMP-Herstellungseinrichtung/des Sponsors bestätigt, dass angemessenes Pre-REP-Material (in Menge und Qualität) für den Wechsel zu REP verfügbar ist. In Fällen, in denen mehr als ein gesammeltes Material für einen bestimmten Patienten verfügbar ist, entscheidet die CTE GMP-Herstellungsanlage (in Absprache mit dem Sponsor), welches Material für die weitere Erweiterung verwendet wird.

5. Männliches oder weibliches Alter ≥ 18 bis ≤ 70 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung. Patienten im Alter von > 70 Jahren werden vom Prüfarzt untersucht, und die Entscheidung wird nach Absprache mit dem PI entsprechend dem Status des Patienten getroffen.
6. Klinischer Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0, 1 oder 2
7. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen.
8. Radiologisch messbare und klinisch auswertbare Erkrankung (gemäß RECIST v1.1).
9. Mindestens eine biopsierbare metastatische Läsion
10. Im Falle von Hirnmetastasen müssen die Patienten drei oder weniger verbleibende Hirnmetastasen haben, die einen Durchmesser von weniger als 1 cm haben und asymptomatisch sind, vorausgesetzt, dass alle Läsionen angemessen mit stereotaktischer Strahlentherapie oder Gamma-Knife-Therapie behandelt wurden. Die Läsionen sollten nach der Behandlung für 1 Monat stabil sein, wie durch CT- oder MRT-Untersuchung festgestellt wurde, und sollten keine Steroide erfordern. Patienten mit chirurgisch resezierten Hirnmetastasen kommen unabhängig von der Größe der Metastasen in Frage.

11. Serologie:

    • Seronegativ für HIV-Infektion (Anti-HIV-1/-2)
    • Seronegativ für eine Hepatitis-B-Infektion (HBs Ag, Gesamt-Antihämoglobin C (HBc), Anti-HBs). Patienten mit vergangener oder abgeklungener Hepatitis-B-Infektion (definiert als negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen-HBsAg-Test und positiver Anti-HBc-Antikörpertest) sind teilnahmeberechtigt, wenn der Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Test negativ ist.
    • Seronegativ für eine Hepatitis-C-Infektion (Anti-HCV): Wenn ein Patient einen positiven Anti-HCV-Antikörper hat, muss eine negative RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) erhalten werden, um den Patienten zu registrieren.

12. Hämatologie

    • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1 x 10^9 Zellen/L ohne die Unterstützung von Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF).
    • Thrombozytenzahl ≥ 100 x 10^9 Zellen/l
    • Hämoglobin ≥ 80 g/L. Die Probanden können transfundiert werden, um diesen Grenzwert zu erreichen.

13. Gerinnung

    • Internationales Normalisierungsverhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (x ULN), es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT und partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung liegen Antikoagulanzien.
    • PTT oder aktivierte PTT (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT und PTT/aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen.

14. Chemie:

    • Serum-Alanin-Aminotransferase (ALT)/ Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ bis 3 x ULN (auch bei Lebermetastasen).
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN, außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, die ein Gesamtbilirubin von ≤ 2,5 x ULN haben müssen
    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance nach Cockcroft-Gault-Formel ≥ 50 ml/min.
15. Angemessene kardiovaskuläre Funktion mit dokumentierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 45 %
16. Angemessene Atmungsfunktion mit forciertem Exspirationsvolumen in 1 Sekunde (FEV1) ≥ 65 % vorhergesagt, forcierter Vitalkapazität (FVC) ≥ als 65 % vorhergesagt und Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid (CO) (DLCO) ≥ als 50 % vorhergesagt korrigiert .
17. Zu dem Zeitpunkt, an dem der Patient das präparative Regime (NMA-Chemotherapie) erhält, müssen ≥ 21 Tage seit dem Zeitpunkt einer Antikörpertherapie vergangen sein, die eine Anti-Krebs-Immunantwort beeinflussen könnte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CTLA4, Anti-PD- 1, PD-L1- oder Anti-LAG3-Antikörpertherapie oder deren Kombination.

18. Die Toxizitäten der Patienten von früheren Behandlungen müssen sich gemäß NCI CTCAE 5.0 auf einen Grad 1 oder weniger erholt haben, mit Ausnahme der unten beschriebenen immunvermittelten Toxizitäten, solange sie den Zustand des Patienten nicht gefährden und keine systemischen immunsuppressiven Steroide erfordern immunsuppressive Dosen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

    • Alopezie
    • Hautkrankheiten
    • Stabile Neuropathie
    • Endokrinopathien, die eine Ersatzbehandlung erfordern

    Hinweis: Bei anderen Erkrankungen ist eine vorherige Besprechung und Vereinbarung mit dem Hauptprüfarzt obligatorisch.

    Hinweis: Patienten können sich in den letzten 3 Wochen kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen haben, solange sich alle Toxizitäten auf Grad 1 oder weniger erholt haben.

19. Für Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP: geschlechtsreife Frauen, die sich keiner Hysterektomie unterzogen haben, mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht auf natürliche Weise postmenopausal waren oder ein Serum-Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) < 40 mIU/ml haben (milli international Einheiten/ml)):

    • Zustimmung zur Befolgung der Anweisungen zur Empfängnisverhütung für das Paar vom Screening bis zum 6. Monat der Studie, falls Frauen kein Nivolumab erhalten; Frauen, die Nivolumab erhalten, müssen die Anweisungen zur Empfängnisverhütung für das Paar während der Teilnahme an der Studie und für die 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Infusion befolgen.
    • Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) während des Screenings.
20. Für an der Studie teilnehmende Männer und ihre Partnerinnen: Zustimmung, die Anweisungen zur Empfängnisverhütung für das Paar vom Screening bis zum 6. Monat der Studie zu befolgen, falls Patienten kein Nivolumab erhalten; Wenn Patienten Nivolumab erhalten, müssen sie die Anweisungen zur Empfängnisverhütung für das Paar, während der Teilnahme an der Studie und für die 7 Monate nach der letzten Nivolumab-Infusion befolgen.

Ausschlusskriterien:

1. Primäres Aderhautmelanom.
2. Patienten mit symptomatischen und/oder unbehandelten Hirnmetastasen. Patienten mit definitiv behandelten Hirnmetastasen werden nach Absprache mit PI für die Aufnahme in Betracht gezogen, solange die Läsionen ≥ 14 Tage vor Beginn der Chemotherapie stabil sind, es keine neuen Hirnläsionen gibt und der Patient keine laufende Kortikosteroidbehandlung benötigt.

3. Patienten mit einer aktiven zweiten malignen Erkrankung außer z

   1. Nicht-Melanom-Hautkrebs, der anscheinend geheilt oder erfolgreich reseziert wurde
   2. Carcinoma in situ, sofern sie angemessen behandelt wurden. Patienten mit Malignität in der Anamnese gelten nicht als aktive Malignität, wenn sie die Therapie abgeschlossen haben und nach Einschätzung ihres behandelnden Prüfarztes innerhalb von 5 Jahren nach der Diagnose ein Rückfallrisiko von ≤ 30 % aufweisen.
4. Aktive systemische Infektionen oder schwere Infektionen innerhalb von vier Wochen vor Beginn der NMA-Chemotherapie.
5. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder instabiler Angina pectoris innerhalb von sechs Monaten nach der Einschreibung

6. Patienten, die eine regelmäßige systemische immunsuppressive Therapie benötigen (z. B. für Organtransplantationen, chronische rheumatologische Erkrankungen); Alle immunsuppressiven Medikamente, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroide, Mycophenolatmofetil, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-A (TNFa)-Mittel müssen innerhalb der letzten zwei Wochen vor Beginn der NMA-Chemotherapie abgesetzt worden sein.

   Hinweis: Die Verwendung von inhalativen oder topischen Steroiden oder die Verwendung von Kortikosteroiden für radiologische Verfahren ist zulässig.

   Hinweis: Die Anwendung einer physiologischen Kortikosteroid-Ersatztherapie ist zulässig.

7. Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis (jeglicher Ursache)
8. Vorgeschichte einer schweren sofortigen Überempfindlichkeitsreaktion auf eines der in dieser Studie verwendeten Mittel.
9. Vorgeschichte einer unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktion auf Aminoglykoside (z. Gentamicin oder Streptomycin).
10. Teilnahme an einem Forschungsprojekt unter Verwendung von Strahlungsquellen, die eine effektive Dosis von 5 mSv (Milli Sievert) überschreiten, ohne direkten Nutzen innerhalb der letzten 12 Monate.
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen, wegen der potenziell gefährlichen Auswirkungen der Behandlung auf den Fötus oder Säugling.
12. Probanden, bei denen Bedenken bestehen, dass sie die Anforderungen an die Empfängnisverhütung nicht zuverlässig erfüllen, sollten nicht in die Studie aufgenommen werden.
13. Jede schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Studienmedikation beeinträchtigen könnte.
14. Jede geistige oder andere Beeinträchtigung, die die Einhaltung der Anforderungen der Studie beeinträchtigen könnte.
15. Teilnahme des Patienten an einer anderen Studie, die derzeit behandelt wird. Befindet sich der Patient in der Nachbeobachtungsphase, kann er/sie aufgenommen werden, sofern seit der letzten vorangegangenen Behandlungsgabe und dem präparativen Regime (NMA-Chemotherapie) mindestens 21 Tage vergangen sind.