Undersøgelse af CAR-T-celler, der udtrykker CD30 og CCR4 for r/r CD30+ HL og CTCL

Inklusionskriterier

• Medmindre andet er angivet, skal forsøgspersoner opfylde alle følgende kriterier for at deltage i denne undersøgelse:
• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. Forsøgspersoner eller deres juridisk autoriserede repræsentant skal underskrive et samtykke for at gennemgå celleindkøb. Der skal indhentes skriftligt informeret samtykke til at tilmelde sig CAR T-celleterapistudiet før lymfodepletion.
• Voksne ≥18 år.

• Forsøgspersoner skal have en af ​​følgende diagnoser efter WHO-kriterier:

  • Klassisk Hodgkin lymfom
  • Mycosis fungoides
  • Sezary syndrom
  • Primær kutan CD30 positiv T-celle lymfoproliferativ lidelse, herunder lymfomatoid papulose eller primær kutan anaplastisk storcellet lymfom
  • B-cellelymfom, uklassificerbart, med træk mellem DLBCL og klassisk Hodgkin-lymfom (gråzonelymfom)
• Diagnose af recidiverende lymfom hos forsøgspersoner, der har svigtet ≥2 tidligere behandlingsregimer.
• Disse tidligere behandlingsregimer skal omfatte brentuximab vedotin.
• Hvis forsøgspersonen har Hodgkin-lymfom, skal forsøgspersonen enten have mislykket autolog transplantation eller ikke være berettiget til autolog transplantation.
• Hvis forsøgspersonen har gråzonelymfom, skal forsøgspersonen have svigtet et antracyklinholdigt regime, medmindre forsøgspersonen ikke tidligere var en kandidat til antracyklin
• Individer med tilbagefald efter autolog eller allogen stamcelletransplantation er kvalificerede til denne undersøgelse.
• CD30+ sygdom (resultatet kan være afventende på tidspunktet for celleudtagning, men skal bekræftes før behandling med ATLCAR.CD30.CCR4 og ATLCAR.CD30 celler); BEMÆRK: CD30+ sygdom kræver dokumenteret CD30-ekspression ved immunhistokemi baseret på den institutionelle hæmatopatologiske standard.
• Karnofsky score på > 60 %
• For forsøgspersoner i ekspansionskohorten: Villig til at gennemgå biopsi efter celleinfusionen. En biopsi kan være påkrævet (dvs. anses for obligatorisk) hos forsøgspersoner, der modtager begge cellulære produkter, hvis investigator fastslår, at tumorstedet er let tilgængeligt (f.eks. palpabel tumor). Hvis investigator føler, at biopsien ville være svær at opnå eller udgør en høj grad af risiko for forsøgspersonen, kan den udsættes.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen og i 6 måneder efter undersøgelsen er afsluttet. WOCBP er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år. De to præventionsmetoder kan være sammensat af: to barrieremetoder eller en barrieremetode plus en hormonel metode til at forhindre graviditet. WOCBP-personer vil også blive instrueret i at fortælle deres mandlige partnere at bruge kondom.

Eksklusionskriterier

• Forsøgspersoner, der opfylder nogen af ​​følgende eksklusionskriterier, vil ikke kunne deltage i denne undersøgelse:
• Gravid eller ammende.
• Tumor på et sted, hvor forstørrelse kan forårsage luftvejsobstruktion.
• Nuværende brug af systemiske kortikosteroider i doser ≥10 mg prednison dagligt eller tilsvarende; dem der modtager
• Aktiv infektion med HIV, HTLV, HCV (kan være afventende på tidspunktet for celleudtagning; kun de prøver, der bekræfter mangel på aktiv infektion, vil blive brugt til at generere transducerede celler) defineret som ikke godt kontrolleret i terapi. Forsøgspersoner skal have negativt HIV-antistof, negativt HTLV1- og 2-antistof og negativt HCV-antistof eller virusbelastning.
• Aktiv infektion med HBV. Forsøgspersoner skal have et negativt hepatitis B-overfladeantigen. Derudover skal forsøgspersoner enten have kerneantistofnegativ HBV (resultater kan være afventende på tidspunktet for celleudtagning) ELLER hvis et forsøgsperson er Hepatitis B kerneantistofpositiv, skal de have tjekket deres Hepatitis B virusmængde. Disse forsøgspersoner vil blive udelukket, hvis deres virale mængde er positiv ved baseline. Forsøgspersoner, der er kerneantistofpositive og virusbelastningsnegative ved baseline, vil blive betragtet som kvalificerede.
• Har en kendt yderligere malignitet, der er aktiv og/eller progressiv og kræver behandling; undtagelser omfatter basalcelle- eller pladecellehudkræft, in situ livmoderhals- eller blærekræft eller anden cancer, for hvilken forsøgspersonen har været sygdomsfri i mindst tre år.
• En historie med intolerance over for fludarabin. Forsøgspersoner med intolerance over for bendamustin kan få lov til at tilmelde sig efter den kliniske investigator, hvis han/hun mener, at forsøgspersonen er en kandidat til lymfodepletion med cyclophosphamid og fludarabin.
• Forsøgspersonen er ikke en god kandidat til behandling med ATLCAR.CD30.CCR4 med og uden ATLCAR.CD30 efter Investigators skøn.

Berettigelseskriterier, der skal opfyldes inden indkøb

Bevis på tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

Følgende kræves forud for indkøb:

• Hgb ≥ 8,0 g/dL (transfusionsuafhængig i 2 uger før tilmelding)
• Bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN). Personer med Gilberts syndrom kan blive indskrevet på trods af et totalt bilirubinniveau >1,5 mg/dL, hvis deres konjugerede bilirubin er
• AST ≤ 3 gange ULN
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance (CrCl) >60 ml/min pr. Cockcroft og Gault
• Pulsoximetri på >90 % på rumluft
• Billeddiagnostik resultater fra inden for 120 dage før udtagning for at vurdere tilstedeværelsen af ​​aktiv sygdom (ingen tumorbilleddannelse er påkrævet før udtagning for deltagere med aktivt kutant lymfom).
• Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før anskaffelse eller dokumentation for, at forsøgspersonen er postmenopausal. Postmenopausal status skal bekræftes med dokumentation for fravær af menstruation i > 1 år eller dokumentation for kirurgisk overgangsalder, der involverer bilateral oophorektomi.
• Forsøgspersonen har ingen klinisk indikation for hurtigt fremadskridende sygdom efter den behandlende læges vurdering.

• Personen har tilstrækkelig hjertefunktion, defineret som:

  • Ingen EKG tegn på akut iskæmi
  • Ingen EKG-bevis for aktive, klinisk signifikante abnormiteter i ledningssystem
  • Inden studiestart skal enhver EKG-abnormitet ved screening, der ikke mærkes for at bringe forsøgspersonen i fare, dokumenteres af investigator som ikke medicinsk signifikant
  • Ingen ukontrolleret angina eller alvorlige ventrikulære arytmier
  • Ingen klinisk signifikant perikardiesygdom
  • Ingen historie med myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder før infusion
  • Ingen klasse 3 eller højere New York Heart Association Kongestiv hjertesvigt

Berettigelseskriterier, der skal opfyldes før lymfodepletion

• Tilstedeværelse af aktiv sygdom. Billeddiagnostik resultater fra inden for 7 dage før lymfodepletion for at bekræfte tilstedeværelsen af ​​aktiv sygdom. Forsøgspersoner, der har modtaget brodannende kemoterapi, skal have foretaget billeddiagnostik mindst 3 uger efter den seneste behandling (billeddannelse behøver ikke gentages, hvis det er inden for 7 dage før lymfodepletion).

Bevis på tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

Følgende kræves før lymfodepletion:

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion (ANC>1000 celler/mm3 og blodplader >75.000/mm3). Forsøgspersoner kan ikke have modtaget blodpladetransfusion inden for 7 dage efter lymfodepletion.
• Bilirubin ≤1,5 ​​gange den øvre grænse for normal (ULN). Personer med Gilberts syndrom kan blive indskrevet på trods af et totalt bilirubinniveau >1,5 mg/dL, hvis deres konjugerede bilirubin er
• AST ≤ 3 gange ULN
• Serumkreatinin ≤1,5 ​​gange ULN eller kreatininclearance (CrCl) >60 ml/min pr. Cockcroft og Gault
• Pulsoximetri på > 90 % på rumluft
• Negativ serumgraviditetstest inden for 72 timer før lymfodepletion eller dokumentation for, at forsøgspersonen er postmenopausal. Postmenopausal status skal bekræftes med dokumentation for fravær af menstruation i > 1 år eller dokumentation for kirurgisk overgangsalder, der involverer bilateral oophorektomi.
• Forsøgspersoner skal have autologt transducerede aktiverede T-celler, der opfylder acceptkriterierne for analysecertifikatet (CofA).
• Har ikke modtaget undersøgelsesmidler eller modtaget tumorvacciner inden for de foregående seks uger før lymfodepletion.
• Har ikke modtaget anti-CD30 antistof-baseret behandling inden for de foregående 4 uger før lymfodepletion.
• Har ikke modtaget kemoterapi eller strålebehandling inden for de seneste 3 uger før lymfodepletion.

Forsøgspersoner kan ikke være på stærke hæmmere af CYP1A2 (f.eks. fluvoxamin, ciprofloxacin), da disse kan øge plasmakoncentrationerne af bendamustin og reducere plasmakoncentrationerne af dets metabolitter. Se http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/ for en opdateret liste over stærke hæmmere af CYP1A2. (Dette gælder for forsøgspersoner, der får bendamustin til lymfodepletion (påkrævet) op til 72 timer efter den sidste dosis af bendamustin).

• Forsøgspersoner, der er HBV-kerneantistofpositive og HBV-virusbelastningsnegative før lymfodepletion, skal have påbegyndt anti-HBV-profylakse før lymfodepletion.
• Forsøgspersonen har ingen klinisk indikation for hurtigt fremadskridende sygdom efter den behandlende læges vurdering.
• Forsøgspersonen er en god kandidat til behandling med ATLCAR.CD30.CCR4 med og uden ATLCAR.CD30 efter investigatorens skøn.

Berettigelseskriterier, der skal opfyldes før celleinfusion efter lymfodepletion

• Ingen tegn på ukontrolleret infektion eller sepsis.

Bevis på tilstrækkelig organfunktion som defineret ved:

1. Bilirubin ≤2 gange den øvre normalgrænse (ULN), medmindre det tilskrives Gilberts syndrom
2. AST ≤5 gange ULN
3. ALT ≤5 gange ULN
4. Serumkreatinin ≤3 gange ULN

5. Pulsoximetri på >90 % på rumluft

   • Forsøgspersonen har ingen klinisk indikation for hurtigt fremadskridende sygdom efter den behandlende læges vurdering.
   • Forsøgspersonen er en god kandidat til behandling med ATLCAR.CD30.CCR4 med og uden ATLCAR.CD30 efter investigatorens skøn.