Sikkerhed ved en enkelt administration af AAV2hAQP1, en adeno-associeret viral vektor, der koder for humant aquaporin-1 til én spytkirtel i ørespytkirtlen hos mennesker med bestrålingsinduceret parotispythypofunktion

• INKLUSIONSKRITERIER:

  1. Mindst 18 år
  2. Anamnese med ekstern strålebehandling for hoved- og halskræft, med en gennemsnitlig dosis lig med eller større end 15 Gy til en parotis.
  3. Abnorm ørespytkirtelfunktion vurderet ud fra både fravær af ustimuleret spytspytstrøm i ørespytspyt og en stimuleret spytspytstrøm i ørespytkirtlen >0 og <0,3 ml/min/kirtel efter 2 % citratstimulering.
  4. Ingen tegn på recidiv af primær malignitet ved otolaryngologisk (ENT) vurdering. Derudover skal alle patienter have været sygdomsfrie for hoved- og halskræft i mindst 5 år, en status, der skal bestemmes ved screening før dosis ved hjælp af negative kliniske undersøgelser og PET- og/eller CT-billeddannelse af hals og bryst. Den anatomiske delmængde af HPV-positiv orofaryngeal cancer kan blive indskrevet efter 2 år efter afslutning af behandlingen.
  5. Villighed til at praktisere den påkrævede præventionsmetode ("barriere" prævention, kondomer, mellemgulv), indtil AAV2hAQP1 ikke længere kan påvises i deres serum eller spyt.
  6. Kvinder, der ikke kan føde børn (postmenopausale eller på grund af et kirurgisk indgreb), vil også blive bedt om at praktisere barrierepræventionsmetoder, indtil AAV2hAQP1 ikke længere kan påvises i deres serum eller spyt.
  7. Evne til at blive på NIH-hospitalet i det tidsrum, der er nødvendigt for at fuldføre hver on-site fase af protokollen (3-5 dage).
  8. Ingen historie med allergi over for medicin eller midler, der skal bruges i denne protokol.
  9. På stabil medicin (større end eller lig med 2 måneder) for alle underliggende medicinske tilstande på tidspunktet for vektoradministration.

EXKLUSIONSKRITERIER:

1. Gravide eller ammende kvinder. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest ved screening og en negativ uringraviditetstest inden for 48 timer før geninfusion.
2. Enhver eksperimentel terapi inden for 3 måneder.
3. Enhver aktiv luftvejsinfektion i de 3 uger før dag 1 i protokollen
4. Aktiv infektion, der kræver brug af intravenøs antibiotika og ikke forsvinder mindst 1 uge før dag 1.
5. Ukontrolleret iskæmisk hjertesygdom: ustabil angina, tegn på aktiv iskæmisk hjertesygdom på EKG, kongestiv hjerteinsufficiens (venstre ventrikulære ejektionsfraktion < 45 % på MUGA eller ekko) eller kardiomyopati.
6. Astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom, der kræver regelmæssige inhalerede eller systemiske kortikosteroider.
7. Personer med en historie med autoimmune sygdomme, der påvirker spytkirtlerne, herunder Sjogrens syndrom, lupus, sklerodermi, type I diabetes, sarkoidose, amyloidose og kronisk graft versus host sygdom. Organspecifikke autoimmune tilstande kan inkluderes, hvis de er klinisk stabile.
8. Brug af systemisk immunsuppressiv medicin (dvs. kortikosteroider). Topikale kortikosteroider er tilladt.
9. Malignitet, bortset fra hoved og hals, inden for de seneste 3 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller in situ cervikal carcinom.
10. Aktive infektioner, herunder Epstein-Barr-virus (EBV), cytomegalovirus (CMV), hepatitis B, hepatitis C eller human immundefektvirus (HIV) infektion.
11. WBC <3000/microL eller ANC <1500/microL eller Hgb <10,0 g/dL eller blodplader <100.000/microL eller absolut lymfocyttal mindre end eller lig med 500/microL.
12. ALAT og/eller AST > 1,5 gange øvre normalgrænse (ULN) eller alkalisk fosfatase >1,5 gange ULN
13. Serumkreatinin > 2 mg/dL.
14. Serum bilirubinmålinger (total, direkte, indirekte), der ligger uden for det normale område.
15. Personer, der er aktive cigaretrygere, som bestemt ved selvrapportering.
16. Personer, der har en allergi over for jod eller skaldyr og derfor ikke er i stand til at få sialografiske vurderinger.
17. Personer, der har en allergi eller overfølsomhed over for glycopyrrolat
18. Personer, hvis parotiskanal(er) ikke er klinisk tilgængelige ved screening af sialografi.
19. Individer, som på sialografi, har en distal stenose, der ville hæmme vektorlevering.
20. Signifikant samtidig eller nyligt diagnosticeret (<2 måneder) medicinsk tilstand, som efter den medicinsk ansvarlige efterforskers vurdering kan påvirke patientens evne til at tolerere eller fuldføre undersøgelsen.
21. Levende vacciner inden for 4 uger efter første infusion.
22. Personer, der har haft en negativ reaktion på prednison (dvs. hallucinationer).
23. Personer med ukontrolleret diabetes (HbA1c større end 10%).
24. Personer med ubehandlet svær tandcaries, pyorrhea, gingivitis, kronisk strålingsslimhindebetændelse eller ulceration, erythroplasi, leukoplaki eller andre præ-maligne tilstande.