Sicherheit einer einzelnen Verabreichung von AAV2hAQP1, einem Adeno-assoziierten viralen Vektor, der für menschliches Aquaporin-1 kodiert, an eine Parotis-Speicheldrüse bei Menschen mit strahleninduzierter Parotis-Speichel-Unterfunktion

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

  1. Mindestens 18 Jahre alt
  2. Geschichte der externen Bestrahlungstherapie bei Kopf- und Halskrebs mit einer mittleren Dosis von mindestens 15 Gy an einer Ohrspeicheldrüse.
  3. Abnormale Funktion der Ohrspeicheldrüse, beurteilt sowohl anhand des Fehlens eines nicht stimulierten Speichelflusses der Ohrspeicheldrüse als auch eines stimulierten Speichelflusses der Ohrspeicheldrüse in der Zielohrspeicheldrüse > 0 und < 0,3 ml/min/Drüse nach Stimulation mit 2 % Citrat.
  4. Kein Hinweis auf ein Wiederauftreten der primären Malignität durch otolaryngologische (HNO) Beurteilung. Darüber hinaus müssen alle Patienten seit mindestens 5 Jahren krankheitsfrei von Kopf-Hals-Krebs sein, ein Status, der beim Screening vor der Dosis anhand negativer klinischer Untersuchungen und PET- und/oder CT-Bildgebung von Hals und Brust festgestellt werden muss. Die anatomische Untergruppe von HPV-positivem Oropharynxkarzinom kann zwei Jahre nach Abschluss der Therapie aufgenommen werden.
  5. Bereitschaft, die erforderliche Verhütungsmethode („Barriere“-Verhütung, Kondome, Diaphragma) zu praktizieren, bis AAV2hAQP1 nicht mehr im Serum oder Speichel nachweisbar ist.
  6. Frauen, die keine Kinder gebären können (postmenopausal oder aufgrund eines chirurgischen Eingriffs), müssen ebenfalls Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung anwenden, bis AAV2hAQP1 nicht mehr in ihrem Serum oder Speichel nachweisbar ist.
  7. Fähigkeit, für den Zeitraum im NIH-Krankenhaus zu bleiben, der erforderlich ist, um jede Vor-Ort-Phase des Protokolls abzuschließen (3-5 Tage).
  8. Keine Vorgeschichte von Allergien gegen Medikamente oder Mittel, die in diesem Protokoll verwendet werden sollen.
  9. Auf stabilen Medikamenten (mehr als oder gleich 2 Monate) für alle zugrunde liegenden Erkrankungen zum Zeitpunkt der Vektorverabreichung.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

1. Schwangere oder stillende Frauen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Schwangerschaftstest im Serum und innerhalb von 48 Stunden vor der Geninfusion einen negativen Schwangerschaftstest im Urin haben.
2. Jede experimentelle Therapie innerhalb von 3 Monaten.
3. Jede aktive Infektion der Atemwege in den 3 Wochen vor Tag 1 des Protokolls
4. Aktive Infektion, die die Anwendung von intravenösen Antibiotika erfordert und nicht mindestens 1 Woche vor Tag 1 abklingt.
5. Unkontrollierte ischämische Herzkrankheit: instabile Angina pectoris, Anzeichen einer aktiven ischämischen Herzkrankheit im EKG, dekompensierte Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion < 45 % bei MUGA oder Echo) oder Kardiomyopathie.
6. Asthma oder chronisch obstruktive Lungenerkrankung, die regelmäßig inhalative oder systemische Kortikosteroide erfordern.
7. Personen mit einer Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, die die Speicheldrüsen betreffen, einschließlich Sjögren-Syndrom, Lupus, Sklerodermie, Typ-I-Diabetes, Sarkoidose, Amyloidose und chronischer Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit. Organspezifische Autoimmunerkrankungen können eingeschlossen werden, wenn sie klinisch stabil sind.
8. Verwendung von systemischen immunsuppressiven Medikamenten (z. B. Kortikosteroiden). Topische Kortikosteroide sind erlaubt.
9. Malignität, außer Kopf und Hals, innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme eines angemessen behandelten Basalzell- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines In-situ-Zervixkarzinoms.
10. Aktive Infektionen einschließlich Epstein-Barr-Virus (EBV), Cytomegalovirus (CMV), Hepatitis B, Hepatitis C oder Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
11. WBC < 3000/µL oder ANC < 1500/µL oder Hgb < 10,0 g/dl oder Thrombozyten < 100.000/µL oder absolute Lymphozytenzahl kleiner oder gleich 500/µL.
12. ALT und/oder AST > 1,5-fache Obergrenze des Normalwertes (ULN) oder alkalische Phosphatase > 1,5-fache ULN
13. Serumkreatinin > 2 mg/dl.
14. Serumbilirubinmessungen (gesamt, direkt, indirekt), die außerhalb des normalen Bereichs liegen.
15. Personen, die laut Selbstauskunft aktive Zigarettenraucher sind.
16. Personen, die eine Allergie gegen Jod oder Schalentiere haben und daher keine sialographischen Auswertungen durchführen können.
17. Personen, die eine Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Glycopyrrolat haben
18. Personen, deren Parotisgang(e) bei der Screening-Sialographie klinisch nicht zugänglich sind.
19. Personen, die in der Sialographie eine distale Stenose haben, die die Vektorabgabe behindern würde.
20. Signifikanter gleichzeitiger oder kürzlich diagnostizierter (< 2 Monate) medizinischer Zustand, der nach Ansicht des medizinisch verantwortlichen Prüfers die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen könnte, die Studie zu tolerieren oder abzuschließen.
21. Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Infusion.
22. Personen, die auf Prednison (d. h. Halluzinationen).
23. Personen mit unkontrolliertem Diabetes (HbA1c über 10 %).
24. Personen mit unbehandelter schwerer Zahnkaries, Pyorrhoe, Gingivitis, chronischer Strahlenmukositis oder Ulzeration, Erythroplasie, Leukoplakie oder anderen prämalignen Erkrankungen.