ANS Effekter af ULF-TENS-stimulering hos patienter med og uden TMD

Begrundelse og baggrundsinformation

Transkutan elektrisk nervestimulation (TENS) bruges i vid udstrækning til smertelindring. Navnlig er Ultra Low Frequency TENS (ULF-TENS) blevet brugt både i forskning og i tandpleje som et pålideligt værktøj til diagnosticering og behandling af temporomandibulære lidelser (TMD).

Virkningsmekanismen af ​​TENS er blevet bredt undersøgt og involverer lokale og systemiske effekter. Især forsøg med dyremodeller har vist systemisk handling gennem involvering af det autonome nervesystem (ANS). Endogene opioid- og faldende smertemodulerende systemer menes at være involveret i central aktivering under TENS-stimulering. Især smertemodulering sker via endogene opioider og påvirker hjerneregionerne periaqueductal grå (PAG) og rostral ventromedial medulla (RVM). PAG'en giver et neuroanatomisk og neuro-funktionelt substrat til at koble kortikal udstrømning med den passende autonome respons.

For at studere ANS-aktivitet og reaktioner under hvile- og stresstilstande bruges hjertefrekvensvariabilitet (HRV) og vejrtrækningsfrekvens (BR) traditionelt i eksperimenter på grund af deres repeterbarhed og pålidelighed. For at studere TENS-effekter på det autonome nervesystem er HRV blevet brugt; pupillometri, hudledningsevne, blodgennemstrømning og hudtemperatur er dog også pålidelige indikatorer, der er blevet brugt til at studere ANS.

Data understøtter hypotesen om, at TENS kunne virke på perifere autonome effektorer via sympathovagal balance og PAG-opioid aktivitet. Desuden er det blevet foreslået, at PAG deltager i det mediale viscero-motoriske netværk, der repræsenterer forbindelsen mellem følelsesmæssige og kognitive funktioner styret af autonom støtte. Især disse neuro-forbindelser er med succes undersøgt ved brug af HRV.

Målet med denne undersøgelse er at undersøge virkningerne af TENS-stimulering på perifer autonom adfærd under ULF-TENS-stimulering. Det er en hypotese, at TENS reducerer de perifere autonome indekser.

Studiemål og målsætninger

Målet med nærværende forslag er at undersøge ANS-effekter af ULF-TENS-stimulering hos patienter med og uden TMD, der udfører en observationel RTC. Det tilmeldte emne (med og uden TMD) vil blive tilfældigt tildelt case- og kontrolgrupper. Casegruppen får i alt 40 minutters TENS-stimulering, hvorimod kontrolgruppen ikke får. ANS fra begge grupper vil blive undersøgt med ANS polygraf og ved brug af serum/spyt biomarkører såsom:

• Total antioxidantkapacitet (TAC)
• Total pro-oxidant aktivitet (TPA)
• Noradrenalin
• Alfa-amylase.

Metode • Autonom dataindsamling

Autonom dataindsamling vil blive udført mellem kl. 9.00 og 12.00. og med forsøgspersonerne vil forblive i vandret liggende stilling på en medicinsk seng. Rumtemperatur (21°C), belysning (3200 K; 500 lx i henhold til Uni En 12464) og relativ luftfugtighed (50%) vil blive kontrolleret. Eksterne og interne støjkilder vil være udelukket. Før optagelse af sessioner vil patienter blive opfordret til at tisse og derefter blive bedt om at ligge på den medicinske seng til klinisk undersøgelse med øjnene åbne i mindst 10 minutter for at tilpasse sig rumtemperaturen og luftfugtigheden og også for at reducere deres angst. I løbet af denne tid vil de autonome sensorer blive anvendt og forbundet til polygrafen. Efter tilslutning vil forsøgspersoner blive bedt om at lukke øjnene og bevare deres position indtil slutningen af ​​optagelsessessionen. Under hele optagelsessessionen vil dataindsamling blive opnået fra hvert individ ved hjælp af en 8-kanals digital polygraf (Procomp Infinity,Thought Technology Ltd, Montreal, Canada).

• HRV indsamling og analyse

Et elektrokardiogram (EKG) med tre elektroder (venstre skulder, højre skulder og mave) vil blive optaget med en samplingshastighed på 2048 Hz. Artefakter og hjerteslag, der ikke vil blive genereret af sinusknudepolarisering, vil blive redigeret manuelt af en EKG-ekspert, som er blind for undersøgelsens mål, protokol og eksperimentelle paradigme. Inter beat intervaller (IBI) vil automatisk blive beregnet ud fra gentagelsesfrekvens (RR) intervaller. Spektralanalyse vil blive udført ved hjælp af en hurtig Fourier-transformation for at generere hjerteperiodens effektspektrum. De anvendte hjertefrekvensparametre (HR) blev automatisk udarbejdet og inkluderede følgende: Hjertefrekvens (HR); Højfrekvensbånd (0,15-0,4 Hz, HF n.u.); Lavfrekvensbånd (0,04-0,15 Hz, LF n.u.); LF/HF-forhold, Root Mean Square Standard Deviation (RMSSD); Procentdel af den normale sinus-initierede IBI (pNN50); Determinisme (DET); og RR.

• Respirationsfrekvensmåling

Åndedrætsfrekvensmåling vil blive opnået ved hjælp af en strain gauge båret af forsøgspersonerne ved det tiende ribben og vil blive forbundet med polygrafen. Hastighedssamplingen er 24 Hz. De to højeste efterfølgende belastningsværdier vil blive brugt til at definere vejrtrækningsfrekvensen.

• Overfladeelektromyografi

Overfladeelektromyografi (sEMG) vil blive optaget gennem én kanal, der samples ved 2048 Hz ved hjælp af en bipolær elektrode (Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, USA). Den bipolære elektrode vil blive placeret på huden over den suprahyoide muskel for præcist at detektere starten og slutningen af ​​TENS og for at detektere nummereringsopgaverne, hvilket muliggør det korrekte valg af studieepoker.

• TENS procedure

Metoden til sensorisk TENS er beskrevet tidligere. Kort fortalt vil en J5 Myomonitor TENS Unit enhed (Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, USA) med engangselektroder (Myotrode SG Electrodes, Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, USA) blive brugt. Denne lavfrekvente neurostimulator genererer en gentagen synkron og bilateral stimulus leveret med 1,5 s intervaller. Stimulus har en justerbar amplitude på ca. 0-24 mA, varighed på 500 μs og frekvens på 0,66 Hz. To TENS-elektroder vil blive placeret bilateralt over den kutane projektion af indhakket af det femte kranienervepar, som er placeret mellem coronoid- og kondylprocessen og vil blive hentet ved manuel palpation af zonen anterior til tragus. Derudover vil en tredje jordingselektrode blive placeret i midten af ​​nakken. Amplituden af ​​TENS-stimulering startede ved 0 mA, med stimulatoren tændt, og rheostaten, som styrer amplituden, placeret ved 0. Amplituden af ​​stimulation vil gradvist blive øget med en hastighed på 0,6 mA/s, indtil patienterne rapporterede en prik. sensation. Varigheden af ​​hver stimulation vil være 40 minutter. Der vil blive lagt særlig vægt på at undgå at nå tærsklen for motorisk stimulation; hvis nogen bevægelse af de undersøgte muskler vil blive observeret, vil amplituden af ​​stimulationen straks blive reduceret.

Den samme operatør (RC) vil anvende polygrafen og levere TENS, og begge vil blive udført i henhold til producentens retningslinjer.

• Optagelsesprocedure

Test- og kontrolpersoner vil naive over for forsøgsprotokollen og vil gennemgå identiske polygraf- og TENS-forbindelsesprocedurer. Kontrolgruppen vil blive forbundet til TENS-stimuleringsanordningen på en måde, der er identisk med testpersongruppen; I kontrolgruppen vil TENS-stimuleringsenheden dog forblive slukket.

Undersøg eksperimentel protokol. Undersøgelsespersonen går ind i forsøgsrummet, og TENS-, EEG- og EMG-elektroder vil blive placeret og testet før sessionen starter. TENS og ANS polygrafer vil blive testet og sat op til eksperimentet. Derefter vil patienten blive placeret på den medicinske seng med øjnene åbne for at tillade rumtilvænning. Efter 10' rumtilvænning starter ANS-optagelsessessionen. De første 3' vil være dedikeret til tilpasning og softwareopsætning; derefter vil ANS-data blive optaget i 5' (basal). På dette tidspunkt vil testgruppen (repræsenteret af røde rektangler) modtage sensorisk TENS, hvorimod kontrolgruppen (repræsenteret ved blå rektangler) ikke vil. TENS-stimulering vil blive administreret i 40' i alt, hvilket tillader 1' til tilpasning og 39' nyttig optagelsestid (T1). Slutningen af ​​TENS-stimulering vil blive efterfulgt af 1' restitution. Til sidst vil effekterne af ULF-TENS blive registreret i 5' (recovery). Ved hver fase (Basal, T1, Recovery) udtages serum og spyt ved hjælp af en glykæmisk stick-teknik og sterile rør.

• Serum- og spytanalyse

Alle indsamlede prøver fra spyt og serum vil blive analyseret samtidigt ved brug af specifikke ELISA-kits.

Sikkerhedshensyn

Alle de brugte elektriske enheder, der vil blive brugt med patienter, er i overensstemmelse med ISO 13485 og europæiske retningslinjer for medicinsk sikkerhed 93/42/CEE.

Alle prøver vil blive opbevaret i en køleskabsnøgle, der er låst under Prof Annalisa Monacos jurisdiktion under MeSVA-enheden.

Studiedatabasen vil blive designet og oprettet gennem hele projektåret 1. På grund af datasikkerhedsmæssige årsager og for at overholde databeskyttelsen, vil alle patienters personlige data blive pseudonymiseret. Dette sikrer en streng opdeling mellem de personlige data og patientrelaterede datasæt (forsøgsdata). Remote Data Entry (RDE)-systemet genererer automatisk et pseudonym for hver ny patient. Pseudonymet vil være en kombination af seks alfanumeriske tegn. Alle forsøgsdata om patienten vil blive forbundet med dette pseudonym. Personlige data om patienten vil ikke blive gemt i forsøgsdatabasen på noget tidspunkt. Data, der kræves til analysen, vil blive indhentet og overført elektronisk til en central database på Dental Unit MeSVA afdeling. Dette system tillader dokumentation af undersøgelsesdata på elektronisk case report form (eCRF). Undersøgelsesdata vil blive indtastet online direkte af webstederne. Adgangen til eCRF kræver autentificering af studiedeltagerne. Alle adgangsrettigheder (læse eller indtast data) vil blive defineret afhængigt af deres funktion i undersøgelsen (Princip, klinisk investigator, CRA osv.). Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil dataene blive eksporteret fra databasen. Studiedataene vil blive forberedt til den statistiske analyse. Denne datastyringsproces indeholder plausibiliteten, konsistensen, identifikation af manglende data og rækkeviddetjek af dataene. Oplysninger om manglende data vil blive givet til det respektive studiecenter for eventuel udfyldelse eller forklaring af manglende data.

Statistisk analyse af resultatmål

Statistisk analyse af udfaldsmål, afhængig af skalaniveau og fordeling, i henhold til post-hoc power-beregningen vil blive udført. Den statistiske styrke af sammenligninger mellem sager og kontroller evalueres. Forskel i middelværdi vil blive detekteret med et signifikansniveau på 5 %. Derudover er der planlagt en alfa-justering for samtlige tests. Der vil også blive beregnet 95 % konfidensintervaller. Beskrivelser for alle primære og sekundære kliniske, demografiske og sikkerhedsparametre vil omfatte absolutte og relative frekvenser for kategorivariabler og middelværdi, standardafvigelse, median og interval for kvantitative målinger ifølge den statistiske analyseplan (SAP).

Yderligere undergruppeanalyser er planlagt. Kontrol for potentielle confounders vil udføres ved at bruge flere statistiske modeller, der justerer for disse variable. Effektberegningerne og den statistiske analyse vil blive udført af Pietropaoli Davide ved hjælp af R og STATA.

Identifikation af påvirkende faktorer og konfoundere

95 % konfidensintervaller vil blive beregnet. Beskrivelser for alle primære og sekundære kliniske, demografiske og sikkerhedsparametre vil omfatte absolutte og relative frekvenser for kategorivariabler og middelværdi, standardafvigelse, median og interval for kvantitative målinger ifølge den statistiske analyseplan (SAP). Yderligere undergruppeanalyser er planlagt. Kontrol for potentielle confounders vil udføres ved at bruge flere statistiske modeller, der justerer for disse variable.