ANS-effecten van ULF-TENS-stimulatie bij patiënten met en zonder TMD

Aanleiding & achtergrondinformatie

Transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS) wordt veelvuldig gebruikt voor pijnverlichting. Met name Ultra Low Frequency TENS (ULF-TENS) wordt zowel in onderzoek als in de tandheelkunde gebruikt als een betrouwbaar hulpmiddel voor de diagnose en behandeling van temporomandibulaire aandoeningen (TMD).

Het werkingsmechanisme van TENS is uitgebreid onderzocht en omvat lokale en systemische effecten. Met name experimenten met diermodellen hebben een systemische werking aangetoond door betrokkenheid van het autonome zenuwstelsel (ANS). Aangenomen wordt dat endogene opioïde en dalende pijnmodulerende systemen betrokken zijn bij centrale activering tijdens TENS-stimulatie. Pijnmodulatie vindt met name plaats via endogene opioïden en beïnvloedt de hersengebieden periaqueductaal grijs (PAG) en rostrale ventromediale medulla (RVM). De PAG biedt een neuroanatomisch en neurofunctioneel substraat om corticale uitstroom te koppelen aan de adequate autonome respons.

Om de activiteit en reacties van het AZS tijdens rust en stress te bestuderen, worden van oudsher hartslagvariabiliteit (HRV) en ademhalingsfrequentie (BR) gebruikt in experimenten vanwege hun herhaalbaarheid en betrouwbaarheid. Om TENS-effecten op het autonome zenuwstelsel te bestuderen, is HRV gebruikt; pupillometrie, huidgeleiding, doorbloeding en huidtemperatuur zijn echter ook betrouwbare indicatoren die zijn gebruikt om AZS te bestuderen.

Gegevens ondersteunen de hypothese dat TENS zou kunnen werken op perifere autonome effectoren via sympathovagale balans en PAG-opioïde activiteit. Bovendien is gesuggereerd dat PAG deelneemt aan het mediale visceromotorische netwerk dat de link vertegenwoordigt tussen emotionele en cognitieve functies die worden beheerd door autonome ondersteuning. Met name deze neuroverbindingen worden met succes onderzocht door het gebruik van HRV.

Het doel van de huidige studie is om de effecten van TENS-stimulatie op perifeer autonoom gedrag tijdens ULF-TENS-stimulatie te onderzoeken. Er wordt verondersteld dat TENS de perifere autonome indexen vermindert.

Bestudeer doelen en doelstellingen

Het doel van het huidige voorstel is om de ANS-effecten van ULF-TENS-stimulatie te onderzoeken bij patiënten met en zonder TMD die een observationele RTC uitvoeren. De ingeschreven proefpersoon (met en zonder TMD) wordt willekeurig toegewezen aan casus- en controlegroepen. De casusgroep krijgt in totaal 40 minuten TENS-stimulatie, de controlegroep niet. ANS van beide groepen zal worden onderzocht door middel van een ANS-polygraaf en door het gebruik van biomarkers voor serum/speeksel, zoals:

• Totale antioxidantcapaciteit (TAC)
• Totale pro-oxidant activiteit (TPA)
• Noradrenaline
• Alfa-amylase.

Methodologie • Autonome gegevensverzameling

Tussen 9.00 uur en 12.00 uur vindt autonome gegevensverzameling plaats. en de proefpersonen zullen in een horizontale rugligging op een medisch bed blijven. Kamertemperatuur (21°C), verlichting (3200 K; 500 lx volgens Uni En 12464) en relatieve vochtigheid (50%) worden geregeld. Externe en interne geluidsbronnen worden uitgesloten. Voorafgaand aan opnamesessies worden patiënten aangemoedigd om te plassen en vervolgens wordt hen gevraagd om gedurende ten minste 10 minuten op het medische bed te gaan liggen voor klinisch onderzoek met hun ogen open om zich aan te passen aan de kamertemperatuur en vochtigheid en ook om hun angst te verminderen. Gedurende deze tijd worden de autonome sensoren aangebracht en verbonden met de leugendetector. Na verbinding wordt proefpersonen gevraagd hun ogen te sluiten en hun positie te behouden tot het einde van de opnamesessie. Tijdens de gehele opnamesessie wordt van elke proefpersoon gegevens verzameld met behulp van een 8-kanaals digitale polygraaf (Procomp Infinity,Thought Technology Ltd, Montreal, Canada).

• HRV-verzameling en -analyse

Er wordt een elektrocardiogram (ECG) met drie elektroden (linkerschouder, rechterschouder en buik) opgenomen met een bemonsteringsfrequentie van 2048 Hz. Artefacten en hartslagen die niet worden gegenereerd door depolarisatie van de sinusknoop, zullen handmatig worden bewerkt door een ECG-expert die blind is voor de onderzoeksdoelen, het protocol en het experimentele paradigma. Interbeat-intervallen (IBI) worden automatisch berekend op basis van herhalingsfrequentie-intervallen (RR). Spectrale analyse zal worden uitgevoerd met behulp van een snelle Fourier-transformatie om het vermogensspectrum van de hartperiode te genereren. De gebruikte hartslag (HR) parameters werden automatisch uitgewerkt en omvatten het volgende: Hartslag (HR); Hoge frequentieband (0,15-0,4 Hz, HF n.u.); Lage frequentieband (0,04-0,15 Hz, LF n.u.); LF/HF-verhouding, Root Mean Square Standard Deviation (RMSSD); Percentage van de normale sinus-initieert IBI (pNN50); determinisme (DET); en RR.

• Ademhalingsfrequentiemeting

Ademhalingsfrequentiemeting wordt verkregen door een spanningsmeter die door de proefpersonen wordt gedragen bij de tiende rib en wordt verbonden met de polygraaf. De bemonsteringssnelheid is 24 Hz. De twee hoogste, opeenvolgende spanningswaarden worden gebruikt om de ademhalingsfrequentie te definiëren.

• Oppervlakte-elektromyografie

Oppervlakte-elektromyografie (sEMG) zal worden opgenomen via één kanaal dat wordt bemonsterd bij 2048 Hz met behulp van een bipolaire elektrode (Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, VS). De bipolaire elektrode wordt op de huid boven de suprahyoid spier geplaatst om het begin en einde van TENS nauwkeurig te detecteren en om de nummeringstaken te detecteren, waardoor de juiste selectie van studietijdvakken mogelijk wordt.

• TENS-procedure

De methode voor sensorische TENS is eerder beschreven. In het kort zal een J5 Myomonitor TENS Unit-apparaat (Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, VS) met wegwerpelektroden (Myotrode SG Electrodes, Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, VS) worden gebruikt. Deze laagfrequente neurostimulator genereert een repetitieve synchrone en bilaterale stimulus die wordt afgegeven met tussenpozen van 1,5 s. De stimulus heeft een instelbare amplitude van ongeveer 0-24 mA, een duur van 500 μs en een frequentie van 0,66 Hz. Twee TENS-elektroden worden bilateraal geplaatst over de cutane projectie van de inkeping van het vijfde paar hersenzenuwen, die zich tussen de coronoïde en condylaire processen bevindt en worden teruggehaald door handmatige palpatie van de zone anterieur aan de tragus. Bovendien wordt een derde aardelektrode in het midden van de achterkant van de nek geplaatst. De amplitude van TENS-stimulatie begon bij 0 mA, met de stimulator ingeschakeld en de reostaat, die de amplitude regelt, op 0 geplaatst. De amplitude van de stimulatie wordt geleidelijk verhoogd met een snelheid van 0,6 mA/s totdat de patiënten een prik melden gevoel. De duur van elke stimulatie is 40 minuten. Bijzondere aandacht zal worden besteed aan het vermijden van het bereiken van de drempel van motorische stimulatie; als enige beweging van de onderzochte spieren wordt waargenomen, wordt de stimulatieamplitude onmiddellijk verminderd.

Dezelfde operator (RC) zal de polygraaf toepassen en de TENS afleveren, en beide zullen worden uitgevoerd volgens de richtlijnen van de fabrikant.

• Opnameprocedure

Test- en controleproefpersonen zullen naïef zijn voor het proefprotocol en zullen identieke polygraaf- en TENS-verbindingsprocedures volgen. De controlegroep wordt op dezelfde manier aangesloten op het TENS-stimulatieapparaat als de proefpersonengroep; in de controlegroep blijft het TENS-stimulatieapparaat echter uitgeschakeld.

Bestudeer experimenteel protocol. De proefpersoon komt de experimentruimte binnen en TENS-, EEG- en EMG-elektroden worden geplaatst en getest voordat de sessie begint. TENS- en ANS-polygrafen worden getest en ingesteld voor het experiment. Vervolgens wordt de patiënt op het medische bed geplaatst met de ogen open om aan de kamer te acclimatiseren. Na 10' acclimatisering in de kamer begint de ANS-opnamesessie. De eerste 3' zullen gewijd zijn aan aanpassing en software-instelling; vervolgens worden ANS-gegevens geregistreerd voor 5' (basaal). Op dit moment ontvangt de testgroep (weergegeven door rode rechthoeken) sensorische TENS, terwijl de controlegroep (weergegeven door blauwe rechthoeken) dat niet doet. TENS-stimulatie zal in totaal gedurende 40' worden toegediend, waarbij 1' voor aanpassing en 39' nuttige opnametijd (T1) wordt toegestaan. Het einde van de TENS-stimulatie wordt gevolgd door 1' herstel. Ten slotte worden de effecten van ULF-TENS gedurende 5' (herstel) vastgelegd. Bij elke fase (basaal, T1, herstel) worden serum en speeksel afgenomen met behulp van een glycemische staaftechniek en steriele buisjes.

• Serum- en speekselanalyse

Alle verzamelde monsters van speeksel en serum worden gelijktijdig geanalyseerd met behulp van specifieke ELISA-kits.

Veiligheidsoverwegingen

Alle gebruikte elektrische apparaten die bij patiënten worden gebruikt, voldoen aan ISO 13485 en de Europese richtlijn voor medische veiligheid 93/42/CEE.

Alle monsters worden opgeslagen in een koelkastsleutel die is vergrendeld onder de jurisdictie van prof. Annalisa Monaco onder de MeSVA-eenheid.

Gedurende het projectjaar 1 wordt de studiedatabase ontworpen en gemaakt. Om redenen van gegevensveiligheid en om te voldoen aan de bescherming van gegevensprivacy, worden de persoonlijke gegevens van elke patiënt gepseudonimiseerd. Dit zorgt voor een strikte scheiding tussen de persoonlijke gegevens en de patiëntgerelateerde dataset (onderzoeksgegevens). Het Remote Data Entry (RDE)-systeem genereert automatisch een pseudoniem voor elke nieuwe patiënt. Het pseudoniem is een combinatie van zes alfanumerieke tekens. Alle onderzoeksgegevens van de patiënt worden gekoppeld aan dit pseudoniem. Persoonlijke gegevens van de patiënt worden op geen enkel moment in de onderzoeksdatabase opgeslagen. Gegevens die nodig zijn voor de analyse zullen elektronisch worden verkregen en overgebracht naar een centrale database op de afdeling Dental Unit MeSVA. Met dit systeem kunnen onderzoeksgegevens worden gedocumenteerd op een elektronisch casusrapportformulier (eCRF). Studiegegevens worden rechtstreeks door de sites online ingevoerd. De toegang tot de eCRF vereist de authenticatie door de studiedeelnemers. Alle toegangsrechten (gegevens lezen of invoeren) worden gedefinieerd afhankelijk van hun functie in de studie (Principe, klinisch onderzoeker, CRA, enz.). Aan het einde van het onderzoek worden de gegevens uit de database geëxporteerd. De onderzoeksgegevens worden voorbereid voor de statistische analyse. Dit gegevensbeheerproces omvat de plausibiliteit, consistentie, identificatie van ontbrekende gegevens en bereikcontroles van de gegevens. Informatie over ontbrekende gegevens wordt aan het betreffende studiecentrum gegeven voor eventuele aanvulling of uitleg van ontbrekende gegevens.

Statistische analyse van uitkomstmaten

Statistische analyse van uitkomstmaten, afhankelijk van schaalniveau en verdeling, volgens de post-hoc power-berekening zal worden uitgevoerd. De statistische kracht van vergelijkingen tussen gevallen en controles wordt geëvalueerd. Het verschil in gemiddelde wordt gedetecteerd met een significantieniveau van 5%. Daarnaast is een alfa-aanpassing voor het geheel van alle testen gepland. Ook worden 95% betrouwbaarheidsintervallen berekend. Beschrijvingen voor alle primaire en secundaire klinische, demografische en veiligheidsparameters omvatten absolute en relatieve frequenties voor categoriale variabelen en gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en bereik voor kwantitatieve metingen, volgens het statistische analyseplan (SAP).

Aanvullende subgroepanalyses zijn gepland. Het controleren op mogelijke confounders zal worden uitgevoerd door gebruik te maken van meerdere statistische modellen die voor deze variabelen corrigeren. De vermogensberekeningen en statistische analyse zullen worden uitgevoerd door Pietropaoli Davide met behulp van R en STATA.

Identificatie van beïnvloedende factoren en confounders

95% betrouwbaarheidsintervallen worden berekend. Beschrijvingen voor alle primaire en secundaire klinische, demografische en veiligheidsparameters omvatten absolute en relatieve frequenties voor categoriale variabelen en gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan en bereik voor kwantitatieve metingen, volgens het statistische analyseplan (SAP). Aanvullende subgroepanalyses zijn gepland. Het controleren op mogelijke confounders zal worden uitgevoerd door gebruik te maken van meerdere statistische modellen die voor deze variabelen corrigeren.