ANS Effekter av ULF-TENS-stimulering hos pasienter med og uten TMD

Begrunnelse og bakgrunnsinformasjon

Transkutan elektrisk nervestimulering (TENS) er mye brukt for smertelindring. Spesielt har Ultra Low Frequency TENS (ULF-TENS) blitt brukt både i forskning og i odontologi som et pålitelig verktøy for diagnostisering og behandling av temporomandibulære lidelser (TMD).

Virkningsmekanismen til TENS har blitt mye undersøkt og involverer lokale og systemiske effekter. Spesielt har eksperimenter med dyremodeller vist systemisk handling gjennom involvering av det autonome nervesystemet (ANS). Endogene opioid- og synkende smertemodulerende systemer antas å være involvert i sentral aktivering under TENS-stimulering. Spesielt skjer smertemodulering via endogene opioider og påvirker hjerneregionene periaqueductal grå (PAG) og rostral ventromedial medulla (RVM). PAG gir et nevranatomisk og nevrofunksjonelt substrat for å koble kortikal utstrømning med den adekvate autonome responsen.

For å studere ANS aktivitet og responser under forhold med hvile og stress, er hjertefrekvensvariabilitet (HRV) og pustefrekvens (BR) tradisjonelt brukt i eksperimenter på grunn av deres repeterbarhet og pålitelighet. For å studere TENS-effekter på det autonome nervesystemet har HRV blitt brukt; pupillometri, hudkonduktans, blodstrøm og hudtemperatur er imidlertid også pålitelige indikatorer som har blitt brukt til å studere ANS.

Data støtter hypotesen om at TENS kan virke på perifere autonome effektorer via sympathovagal balanse og PAG-opioidaktivitet. Dessuten har det blitt antydet at PAG deltar i det mediale viscero-motoriske nettverket som representerer koblingen mellom emosjonelle og kognitive funksjoner administrert av autonom støtte. Spesielt er disse nevro-forbindelsene vellykket undersøkt ved bruk av HRV.

Målet med denne studien er å undersøke effekten av TENS-stimulering på perifer autonom atferd under ULF-TENS-stimulering. Det antas at TENS reduserer de perifere autonome indeksene.

Studer mål og mål

Målet med dette forslaget er å undersøke ANS-effekter av ULF-TENS-stimulering hos pasienter med og uten TMD som gjennomfører en observasjons-RTC. Det påmeldte emnet (med og uten TMD) vil bli tilfeldig tildelt case- og kontrollgrupper. Casegruppen vil motta totalt 40 minutter med TENS-stimulering, mens kontrollgruppen ikke får det. ANS fra begge grupper vil bli undersøkt med ANS polygraf og ved bruk av serum/spytt biomarkører som:

• Total antioksidantkapasitet (TAC)
• Total pro-oksidantaktivitet (TPA)
• Noradrenalin
• Alfa-amylase.

Metodikk • Autonom datainnsamling

Autonom datainnsamling vil foregå mellom kl. 09.00 og 12.00. og med forsøkspersonene vil holde seg i horisontal liggende stilling på en medisinsk seng. Romtemperatur (21°C), belysning (3200 K; 500 lx i henhold til Uni En 12464), og relativ fuktighet (50%) vil bli kontrollert. Eksterne og interne støykilder vil være unntatt. Før opptak av økter vil pasienter bli oppfordret til å urinere og deretter bli bedt om å ligge på den medisinske sengen for klinisk undersøkelse med øynene åpne i minst 10 minutter for å tilpasse seg romtemperaturen og luftfuktigheten og også for å redusere angsten. I løpet av denne tiden vil de autonome sensorene påføres og kobles til polygrafen. Etter tilkobling vil forsøkspersonene bli bedt om å lukke øynene og opprettholde posisjonen til slutten av opptaksøkten. Under hele opptaksøkten vil datainnsamling bli innhentet fra hvert individ ved hjelp av en 8-kanals digital polygraf (Procomp Infinity,Thought Technology Ltd, Montreal, Canada).

• HRV innsamling og analyse

Et elektrokardiogram (EKG) med tre elektroder (venstre skulder, høyre skulder og mage) vil bli registrert med en samplingsfrekvens på 2048 Hz. Artefakter og hjerteslag som ikke vil bli generert av sinusknute-depolarisering vil bli redigert manuelt av en EKG-ekspert som er blind for studiemålene, protokollen og det eksperimentelle paradigmet. Interbeat-intervaller (IBI) vil automatisk beregnes fra gjentaksfrekvens (RR) intervaller. Spektralanalyse vil bli utført ved hjelp av en rask Fourier-transformasjon for å generere hjerteperiodeeffektspekteret. Hjertefrekvensparameterne (HR) som ble brukt ble automatisk utarbeidet og inkluderte følgende: Hjertefrekvens (HR); Høyfrekvensbånd (0,15-0,4 Hz, HF n.u.); Lavfrekvensbånd (0,04-0,15 Hz, LF n.u.); LF/HF-forhold, Root Mean Square Standard Deviation (RMSSD); Prosentandel av normal sinus-initierte IBI (pNN50); Determinisme (DET); og RR.

• Respirasjonsfrekvensmåling

Måling av respirasjonsfrekvensen vil bli oppnådd ved hjelp av en strekkmåler som bæres av forsøkspersonene ved det tiende ribben og kobles til polygrafen. Samplingsfrekvensen er 24 Hz. De to høyeste, påfølgende belastningsverdiene vil bli brukt til å definere pustefrekvensen.

• Overflateelektromyografi

Overflateelektromyografi (sEMG) vil bli tatt opp gjennom én kanal som samples ved 2048 Hz ved hjelp av en bipolar elektrode (Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, USA). Den bipolare elektroden vil bli plassert på huden over den suprahyoide muskelen for nøyaktig å detektere starten og slutten av TENS og for å oppdage nummereringsoppgavene, og dermed tillate riktig valg av studieepoker.

• TENS-prosedyre

Metoden for sensorisk TENS er beskrevet tidligere. Kort fortalt vil en J5 Myomonitor TENS Unit-enhet (Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, USA) med engangselektroder (Myotrode SG Electrodes, Myotronics-Noromed, Inc., Tukwila, WA, USA) brukes. Denne lavfrekvente nevrostimulatoren genererer en repeterende synkron og bilateral stimulus levert med 1,5 s intervaller. Stimulusen har justerbar amplitude på omtrent 0-24 mA, varighet på 500 μs og frekvens på 0,66 Hz. To TENS-elektroder vil bli plassert bilateralt over den kutane projeksjonen av hakket til det femte kranienerveparet, som er plassert mellom koronoid- og kondylprosessen og vil bli hentet ut ved manuell palpasjon av sonen foran tragus. I tillegg vil en tredje jordingselektrode plasseres i midten av nakken. Amplituden til TENS-stimulering startet ved 0 mA, med stimulatoren slått på og reostaten, som kontrollerer amplituden, plassert på 0. Amplituden til stimulering vil økes gradvis med en hastighet på 0,6 mA/s inntil pasientene rapporterte en prikking følelse. Varigheten av hver stimulering vil være 40 minutter. Spesiell oppmerksomhet vil bli gitt for å unngå å nå terskelen for motorisk stimulering; hvis noen bevegelse av de undersøkte musklene vil bli observert, vil amplituden til stimulering umiddelbart reduseres.

Den samme operatøren (RC) vil bruke polygrafen og levere TENS, og begge vil bli utført i henhold til produsentens retningslinjer.

• Opptaksprosedyre

Test- og kontrollpersoner vil naive til prøveprotokollen og vil gjennomgå identiske polygraf- og TENS-tilkoblingsprosedyrer. Kontrollgruppen vil være koblet til TENS-stimuleringsapparatet på en måte som er identisk med testpersongruppen; I kontrollgruppen vil imidlertid TENS-stimuleringsenheten forbli av.

Studer eksperimentell protokoll. Studieobjektet vil gå inn i forsøksrommet, og TENS-, EEG- og EMG-elektroder vil bli plassert og testet før økten starter. TENS og ANS polygrafer vil bli testet og satt opp for eksperimentet. Deretter vil pasienten bli plassert på den medisinske sengen med øynene åpne for å tillate romtilvenning. Etter 10' med romtilvenning vil ANS-opptaksøkten starte. De første 3'ene vil være dedikert til tilpasning og programvareoppsett; deretter vil ANS-data bli registrert i 5' (basal). På dette tidspunktet vil testgruppen (representert av røde rektangler) motta sensorisk TENS, mens kontrollgruppen (representert av blå rektangler) ikke vil. TENS-stimulering vil bli administrert i 40' totalt, noe som tillater 1' for tilpasning og 39' nyttig opptakstid (T1). Slutten av TENS-stimulering vil bli fulgt av 1' med restitusjon. Til slutt vil effekten av ULF-TENS bli registrert i 5' (gjenoppretting). Ved hver fase (Basal, T1, Recovery) vil serum og spytt bli tatt prøver ved hjelp av en glykemisk stick-teknikk og sterile rør.

• Serum og spyttanalyse

Alle innsamlede prøver fra spytt og serum vil bli analysert samtidig ved bruk av spesifikke ELISA-sett.

Sikkerhetshensyn

Alle de brukte elektriske enhetene som skal brukes med pasienter er i samsvar med ISO 13485 og europeiske retningslinjer for medisinsk sikkerhet 93/42/CEE.

Alle prøver vil bli lagret i en kjøleskapsnøkkel som er låst under jurisdiksjonen til Prof Annalisa Monaco under MeSVA-enheten.

Studiedatabasen vil bli utformet og opprettet gjennom hele prosjektåret 1. På grunn av datasikkerhetsgrunner og for å overholde personvernet, vil personopplysningene til hver pasient bli pseudonymisert. Dette sikrer streng deling mellom personopplysninger og pasientrelatert datasett (prøvedata). Remote Data Entry (RDE)-systemet genererer automatisk et pseudonym for hver ny pasient. Pseudonymet vil være en kombinasjon av seks alfanumeriske tegn. Alle forsøksdata til pasienten vil være knyttet til dette pseudonymet. Personopplysninger om pasienten vil ikke bli lagret i prøvedatabasen på noe tidspunkt. Data som kreves for analysen vil bli innhentet og overført elektronisk til en sentral database ved Dental Unit MeSVA avdeling. Dette systemet tillater dokumentasjon av studiedata på elektronisk saksrapportskjema (eCRF). Studiedata vil bli lagt inn online direkte av nettstedene. Tilgang til eCRF krever autentisering av studiedeltakerne. Alle tilgangsrettigheter (lese eller legge inn data) vil bli definert avhengig av deres funksjon i studien (Prinsipp, klinisk etterforsker, CRA, etc.). På slutten av studien vil dataene bli eksportert fra databasen. Studiedataene vil bli forberedt for den statistiske analysen. Denne databehandlingsprosessen inneholder plausibiliteten, konsistensen, identifiseringen av manglende data og rekkeviddesjekker av dataene. Informasjon om manglende data vil bli gitt til respektive studiesenter for mulig utfylling eller forklaring av manglende data.

Statistisk analyse av utfallsmål

Statistisk analyse av utfallsmål, avhengig av skalanivå og fordeling, i henhold til post-hoc kraftberegningen vil bli utført. Den statistiske kraften til sammenligninger mellom saker og kontroller blir evaluert. Forskjell i gjennomsnitt vil bli oppdaget med signifikansnivå på 5 %. I tillegg planlegges en alfa-justering for helheten av alle testene. Også 95 % konfidensintervaller vil bli beregnet. Beskrivende for alle primære og sekundære kliniske, demografiske og sikkerhetsparametre vil inkludere absolutte og relative frekvenser for kategorivariabler og gjennomsnitt, standardavvik, median og område for kvantitative målinger, i henhold til den statistiske analyseplanen (SAP).

Ytterligere undergruppeanalyser er planlagt. Kontroll for potensielle konfoundere vil utføres ved å bruke flere statistiske modeller som justerer for disse variablene. Effektberegningene og statistisk analyse vil bli utført av Pietropaoli Davide ved bruk av R og STATA.

Identifisering av påvirkningsfaktorer og konfoundere

95 % konfidensintervall vil bli beregnet. Beskrivende for alle primære og sekundære kliniske, demografiske og sikkerhetsparametre vil inkludere absolutte og relative frekvenser for kategorivariabler og gjennomsnitt, standardavvik, median og område for kvantitative målinger, i henhold til den statistiske analyseplanen (SAP). Ytterligere undergruppeanalyser er planlagt. Kontroll for potensielle konfoundere vil utføres ved å bruke flere statistiske modeller som justerer for disse variablene.