Genterapi med modificerede autologe hæmatopoietiske stamceller til behandling af patienter med mucopolysaccharidosis type I, Hurler-variant (TigetT10_MPSIH)
2. december 2025 opdateret af: Orchard Therapeutics
Fase I/II-undersøgelse, der evaluerer sikkerhed og effektivitet af autologe hæmatopoietiske stam- og stamceller genetisk modificeret med IDUA Lentiviral vektor, der koder for det humane α-L-iduronidase-gen til behandling af patienter, der er ramt af mucopolysaccharidosis type I, Hurler-variant
Dette er et fase I/II-studie, der evaluerer sikkerheden og effektiviteten af autologe hæmatopoietiske stam- og progenitorceller genetisk modificeret med IDUA lentiviral vektor, der koder for det humane α-L-iduronidase gen til behandling af patienter ramt af Mucopolysaccharidosis Type I, Hurler variant
Studieoversigt
Status
Aktiv, ikke rekrutterende
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Pædiatriske patienter med mucopolysaccharidose type I vil blive behandlet med genetisk modificerede autologe hæmatopoietiske stamceller opsamlet fra mobiliseret perifert blod (eller knoglemarv, hvis mobilisering ikke er mulig) og transduceret med IDUA lentiviral vektor, der koder for det humane α-L-iduronidase gen.
Patienterne vil blive fulgt i 5 år efter genterapi. Efter at have afsluttet deltagelse i denne undersøgelse, vil forsøgspersoner blive tilbudt optagelse i et godkendt langtidsopfølgningsstudie (LTFU), som vil muliggøre fortsat opfølgning i op til 15 år efter behandling (i henhold til regulatoriske retningslinjer for opfølgning af patienter behandlet med ATMP'er).
Undersøgelsestype
Interventionel
Tilmelding (Faktiske)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og lokationer
Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italien, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Deltagelseskriterier
Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
4 uger til 11 år (Barn)
Tager imod sunde frivillige
Ingen
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Skriftligt informeret samtykke fra forældre/værge
- Køn: hanner og hunner
- Alder: ≥ 28 dage og ≤ 11 år
- Biokemisk og molekylært bevist MPS IH
- Lansky-indeks >80 %
- Indikation for hæmatopoietisk stamcelletransplantation
- Mangel på en ikke-heterozygot (til muteret IDUA) HLA-matchet søskendedonor eller en ≥7/8 (4 cifre højopløsningstypning) HLA-matchet navlestrengsbloddonor med en cellularitet ≥5 x 10^7 Total Nucleated Cells (TNC )/Kg efter 1-måneders søgning.(Dette kriteriet vil ikke gælde for patienter, hvis oprindelsesland ikke tilbyder ikke-relateret donor-navlestrengsblodtransplantation).
- Tilstrækkelige hjerte-, nyre-, lever- og lungefunktioner
Ekskluderingskriterier:
- Brug af andre forsøgsmidler inden for 4 uger før studietilmelding (inden for 6 uger ved brug af langtidsvirkende midler)
- Alvorlig, aktiv viral, bakteriel eller svampeinfektion ved egnethedsvurdering
- Patienter ramt af neoplasi eller familiehistorie med familiære cancersyndromer
- Cytogenetiske ændringer forbundet med høj risiko for udvikling af hæmatologiske maligniteter
- Anamnese med ukontrollerede anfald
- Patienter med end-organ skader eller enhver anden alvorlig sygdom, som efter investigators vurdering ville gøre patienten uegnet til at deltage i denne undersøgelse
- Positivitet for HIV (serologi eller RNA) og/eller HbsAg og/eller HBV DNA og/eller HCV RNA og/eller Treponema Pallidum eller Mycoplasma aktiv infektion
- Patienter med DQ/IQ <70
- Tidligere allogen hæmatopoietiske stamcelletransplantation eller genterapi med et andet produkt
- Kontraindikationer til PeIMP (G-CSF, Plerixafor, Busulfan, Fludarabin, Rituximab)
Studieplan
Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Behandling
Genterapi (autolog, CD34+-celleberiget cellefraktion indeholdende HSC'er, transduceret med IDUA LV, der koder for det humane IDUA-gen og kryokonserveret i kryoformuleringsmedium)
|
Lægemiddelproduktets måldosis er mere eller lig med 8x10^6 CD34+ celler/kg med en minimumsdosis på 4x10^6 CD34+ celler/kg og en maksimal dosis på 35x10^6 CD34+ celler/kg. Produktet vil blive injiceret intravenøst. |
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: 8 år
|
Antal og procentdel af forsøgspersoner i live ved forsøgets afslutning
|
8 år
|
|
Opnåelse af hematologisk engraftment
Tidsramme: inden for dag +45 efter genterapi
|
Procentdel af forsøgspersoner med både neutrofiltælling over 500/mm³ og trombocytter over 20.000/mm³ (ved fravær af trombocyt-transfusion i syv på hinanden følgende dage) ved 3 på hinanden følgende blodtællinger i de første 45 dage efter ATIMP-injektion.
|
inden for dag +45 efter genterapi
|
|
Sikkerhed ved administration af autologe hæmatopoietiske stamceller transduceret med IDUA LV - Korttids tolerabilitet
Tidsramme: 0-24 timer fra ATIMP-injektion
|
Procentdel af forsøgspersoner, der ikke oplever kortvarige bivirkninger af nogen grad og systemiske reaktioner
|
0-24 timer fra ATIMP-injektion
|
|
Sikkerheden ved administration af autologe hæmatopoietiske stamceller transduceret med IDUA LV - Fravær af Replikationskompetent Lentivirus
Tidsramme: Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
Procentdel af forsøgspersoner uden Replication Competent Lentivirus
|
Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
|
Sikkerheden ved administration af autologe hæmatopoietiske stamceller transduceret med IDUA LV - Fravær af malignitet eller abnorm klonal proliferation
Tidsramme: Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
Procentdel af forsøgspersoner uden unormal klonal proliferation
|
Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
|
Overordnet sikkerhed og tolerabilitet (AE)
Tidsramme: Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
Antallet af AEs (forventede/uforventede og/eller relaterede/ikke-relaterede) og SAEs (forventede/uforventede og/eller relaterede/ikke-relaterede) og andelen af forsøgspersoner, der oplever AEs (forventede/uforventede og/eller relaterede/ikke-relaterede) og SAEs (forventede/uforventede og/eller relaterede/ikke-relaterede), vil blive opsummeret efter sværhedsgrad og inden for det involverede organsystem.
Der vil også blive præsenteret narrativer.
Forekomsten af disse hændelser vil også blive estimeret.
|
Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
|
IDUA-aktivitet i blodet (op til suprafysiologiske niveauer) 1 år efter behandling
Tidsramme: Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandlingen
|
IDUA-aktivitet målt på perifert blodtørreplet
|
Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandlingen
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Anti-IDUA-antistof immunrespons
Tidsramme: Vurderet ved flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
Tilstedeværelse eller fravær og titer af anti-IDUA-antistof i serum
|
Vurderet ved flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
|
Opnåelse af suprafysiologisk IDUA-aktivitet i blodet
Tidsramme: Vurderet ved flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
IDUA-aktivitet målt på perifere blodprøver op til suprafysiologiske niveauer sammenlignet med raske donorer.
Et suprafysiologisk IDUA-niveau er defineret som >24,31 µmol/L/h, hvilket er den 97,5. percentil af IDUA-fordelingen hos raske børn
|
Vurderet ved flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
|
IDUA-aktivitet i plasma
Tidsramme: Vurderet ved flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
IDUA-aktivitet målt på plasmaprøver fra perifert blod.
|
Vurderet ved flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
|
Engraftment af transducerede celler ≥ 0,30 VCN/genom
Tidsramme: Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
Procentdel af forsøgspersoner med indpodning af transducerede celler ≥ 0,30 VCN/genom på perifere blod mononukleære celler (PBMC) og/eller knoglemarv (BM) progenitorceller.
|
Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
|
Normalisering af urinære GAGs
Tidsramme: Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
Procentdel af forsøgspersoner, der opnår normalisering af urin-GAG-niveauer (heparansulfat og dermatansulfat) målt ved HPLC
|
Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
|
Normalisering af milt og lever
Tidsramme: Vurderet ved flere tidspunkter op til 8 år efter behandlingen
|
Procentdel af forsøgspersoner med normal milt og lever vurderet ved klinisk undersøgelse (palpation) og/eller ultralydsscanning
|
Vurderet ved flere tidspunkter op til 8 år efter behandlingen
|
|
Væksthastighed
Tidsramme: Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
længde/højde for alder og cm/år percentiler
|
Vurderet på flere tidspunkter op til 8 år efter behandling
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.
Sponsor
Samarbejdspartnere
Publikationer og nyttige links
Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.
Generelle publikationer
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Hong KT, Kang HJ, Kim NH, Kim MS, Lee JW, Kim H, Park KD, Shin HY, Ahn HS. Successful mobilization using a combination of plerixafor and G-CSF in pediatric patients who failed previous chemomobilization with G-CSF alone and possible complications of the treatment. J Hematol Oncol. 2012 Mar 30;5:14. doi: 10.1186/1756-8722-5-14.
- Aldenhoven M, Jones SA, Bonney D, Borrill RE, Coussons M, Mercer J, Bierings MB, Versluys B, van Hasselt PM, Wijburg FA, van der Ploeg AT, Wynn RF, Boelens JJ. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis patients is safe and effective: results after implementation of international guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1106-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.011. Epub 2015 Feb 20.
- Capotondo A, Milazzo R, Politi LS, Quattrini A, Palini A, Plati T, Merella S, Nonis A, di Serio C, Montini E, Naldini L, Biffi A. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 11;109(37):15018-23. doi: 10.1073/pnas.1205858109. Epub 2012 Aug 23.
- Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, Kurtzberg J, Mendizabal A, Escolar ML. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Apr;19(4):616-24. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.01.010. Epub 2013 Jan 22.
- Muenzer J, Fisher A. Advances in the treatment of mucopolysaccharidosis type I. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1932-4. doi: 10.1056/NEJMp048084. No abstract available.
- Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A, Yund B, Orchard PJ, Eisengart J, Niklason GR, Raiman J, Mamak E, Cowan MJ, Bailey-Olson M, Harmatz P, Shankar SP, Cagle S, Ali N, Steiner RD, Wozniak J, Lim KO, Whitley CB. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct;116(1-2):61-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.002. Epub 2015 Jun 17.
- Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E, Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder K, Naldini L, Biffi A. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5130-9. doi: 10.1182/blood-2010-04-278234. Epub 2010 Sep 16.
- Weisstein JS, Delgado E, Steinbach LS, Hart K, Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation. J Pediatr Orthop. 2004 Jan-Feb;24(1):97-101. doi: 10.1097/00004694-200401000-00019.
- Wraith JE, Rogers JG, Danks DM. The mucopolysaccharidoses. Aust Paediatr J. 1987 Dec;23(6):329-34. doi: 10.1111/j.1440-1754.1987.tb00284.x.
- Gentner B, Tucci F, Galimberti S, Fumagalli F, De Pellegrin M, Silvani P, Camesasca C, Pontesilli S, Darin S, Ciotti F, Sarzana M, Consiglieri G, Filisetti C, Forni G, Passerini L, Tomasoni D, Cesana D, Calabria A, Spinozzi G, Cicalese MP, Calbi V, Migliavacca M, Barzaghi F, Ferrua F, Gallo V, Miglietta S, Zonari E, Cheruku PS, Forni C, Facchini M, Corti A, Gabaldo M, Zancan S, Gasperini S, Rovelli A, Boelens JJ, Jones SA, Wynn R, Baldoli C, Montini E, Gregori S, Ciceri F, Valsecchi MG, la Marca G, Parini R, Naldini L, Aiuti A, Bernardo ME; MPSI Study Group. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2106596.
Datoer for undersøgelser
Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
11. maj 2018
Primær færdiggørelse (Anslået)
1. januar 2028
Studieafslutning (Anslået)
1. marts 2028
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
22. marts 2018
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
28. marts 2018
Først opslået (Faktiske)
5. april 2018
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Anslået)
9. december 2025
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
2. december 2025
Sidst verificeret
1. december 2025
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Metabolisme, medfødte fejl
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Metaboliske sygdomme
- Bindevævssygdomme
- Kulhydratmetabolisme, medfødte fejl
- Lysosomale opbevaringssygdomme
- Mucinoser
- Mucopolysaccharidoser
- Medfødte, arvelige og neonatale sygdomme og abnormiteter
- Ernæringsmæssige og metaboliske sygdomme
- Hud- og bindevævssygdomme
- Mucopolysaccharidosis I
- Professionel praksis
- Organisation og administration
- Sundhedstjenester Administration
- Sundhedsvæsenets kvalitet, adgang og evaluering
- Epidemiologiske metoder
- Dataindsamling
- Evalueringsmekanismer til sundhedsvæsenet
- Sundhedskvalitet
- Folkesundhed
- Miljø og folkesundhed
- Poster
- Praksisstyring
- Medicinske poster
- Formular- og dokumentkontrol
- Kontoradministration
- Klinisk Kodning
Andre undersøgelses-id-numre
- 2024-514870-29-00
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
UBESLUTET
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Ingen
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Ingen
produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.
Ingen
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Mucopolysaccharidosis IH
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaTrukket tilbageMucopolysaccharidosis Type IH | Mucopolysaccharidosis Type IH (MPS IH, Hurler Syndrome) | MPS IH, Hurler syndrom
-
Immusoft of CA, Inc.RekrutteringMucopolysaccharidosis IH/S | Mucopolysaccharidosis ISForenede Stater
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaAktiv, ikke rekrutterendeMucopolysaccharidosis type I | Hæmatopoietisk celletransplantationForenede Stater
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaAfsluttetHurler syndrom | Mucopolysaccharidosis Type IH | MPS IForenede Stater
-
Orchard TherapeuticsAktiv, ikke rekrutterendeMPS-IH (Hurler syndrom)Holland, Italien, Det Forenede Kongerige, Forenede Stater
-
Cairo UniversityAfsluttet
-
University of MinnesotaNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) og andre samarbejdspartnereAfsluttetMucopolysaccharidosis type I | Mucopolysaccharidosis Type II | Mucopolysaccharidosis Type VI | Mucopolysaccharidosis Type IV | Mucopolysaccharidosis Type VIIForenede Stater, Canada
-
University of ChicagoNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK) og andre samarbejdspartnereAfsluttetKrabbes sygdom | Mucopolysaccharidosis Type II (MPS II) | Mucopolysaccharidosis Type I (MPS I) | Mucopolysaccharidosis Type III (MPS III) | Mucopolysaccharidosis Type VI (MPS VI)Forenede Stater
-
Allievex CorporationAfsluttetMucopolysaccharidosis Type IIIB | Mucopolysaccharidosis Type 3 B | MPS III B | MPS 3 BForenede Stater, Spanien, Kalkun, Taiwan, Australien, Colombia, Tyskland, Det Forenede Kongerige
-
CinnagenAfsluttetMucopolysaccharidosis type 1Iran, Islamisk Republik