- ICH GCP
- Registro degli studi clinici negli Stati Uniti
- Sperimentazione clinica NCT03488394
Terapia genica con cellule staminali emopoietiche autologhe modificate per il trattamento di pazienti affetti da mucopolisaccaridosi di tipo I, variante di Hurler (TigetT10_MPSIH)
Studio di fase I/II per valutare la sicurezza e l'efficacia di cellule staminali emopoietiche autologhe e progenitrici geneticamente modificate con codifica del vettore lentivirale IDUA per il gene umano dell'α-L-iduronidasi per il trattamento di pazienti affetti da mucopolisaccaridosi di tipo I, variante di Hurler
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Descrizione dettagliata
I pazienti pediatrici con mucopolisaccaridosi di tipo I saranno trattati con cellule staminali emopoietiche autologhe geneticamente modificate raccolte da sangue periferico mobilizzato (o midollo osseo se la mobilizzazione non è fattibile) e trasdotte con il vettore lentivirale IDUA che codifica per il gene umano α-L-iduronidasi.
I pazienti saranno seguiti per 5 anni dopo la terapia genica. Dopo aver completato la partecipazione a questo studio, ai soggetti verrà offerto l'arruolamento in uno studio approvato di follow-up a lungo termine (LTFU) che consentirà un follow-up continuo fino a 15 anni dopo il trattamento (secondo le linee guida normative per il follow-up dei pazienti trattati con ATMP).
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
-
-
-
Milano, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato scritto del genitore/tutore legale
- Sesso: maschi e femmine
- Età: ≥ 28 giorni e ≤ 11 anni
- MPS IH testato biochimicamente e molecolarmente
- Indice di Lansky >80%
- Indicazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche
- Mancanza di un fratello donatore non eterozigote (per IDUA mutato) compatibile con HLA o di un donatore di sangue cordonale HLA compatibile ≥7/8 (tipizzazione a 4 cifre) con una cellularità ≥5 x 10^7 Total Nucleated Cells (TNC) )/Kg dopo 1 mese di ricerca.(This criterio non si applicherà ai pazienti il cui paese di origine non offre trapianti di sangue cordonale da donatore non consanguineo).
- Adeguate funzioni cardiache, renali, epatiche e polmonari
Criteri di esclusione:
- Uso di altri agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio (entro 6 settimane se uso di agenti a lunga durata d'azione)
- Infezione virale, batterica o fungina grave, attiva alla valutazione di ammissibilità
- Pazienti affetti da neoplasia o storia familiare di sindromi tumorali familiari
- Alterazioni citogenetiche associate ad alto rischio di sviluppare neoplasie ematologiche
- Storia di convulsioni incontrollate
- Pazienti con danno agli organi terminali o qualsiasi altra malattia grave che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
- Positività per HIV (sierologia o RNA), e/o HbsAg e/o HBV DNA e/o HCV RNA e/o infezione attiva da Treponema Pallidum o Mycoplasma
- Pazienti con DQ/IQ <70
- Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche o terapia genica con un prodotto diverso
- Controindicazioni al PeIMP (G-CSF, Plerixafor, Busulfan, Fludarabina, Rituximab)
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
---|---|
Sperimentale: Trattamento
Terapia genica (frazione di cellule autologhe arricchite di cellule CD34+ contenente HSC, trasdotte con la codifica IDUA LV per il gene IDUA umano e criopreservate in mezzo di crioformulazione)
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La dose target del farmaco è pari o superiore a 8x10^6 cellule CD34+/Kg, con una dose minima di 4x10^6 cellule CD34+/Kg e una dose massima di 35x10^6 cellule CD34+/Kg. Il prodotto verrà iniettato per via endovenosa. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 5 anni
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Numero di soggetti vivi alla fine della prova
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5 anni
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Raggiungimento dell'attecchimento ematologico
Lasso di tempo: entro il giorno +45 dopo la terapia genica
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Primo giorno di conta dei neutrofili superiore a 500/mm3 e piastrine superiore a 20.000/mm3 per 3 giorni consecutivi (in assenza di trasfusioni).
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entro il giorno +45 dopo la terapia genica
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Sicurezza della somministrazione di cellule staminali ematopoietiche autologhe trasdotte con IDUA LV - Tollerabilità a breve termine
Lasso di tempo: 0-24 ore dall'iniezione
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Percentuale di soggetti che non hanno manifestato eventi avversi a breve termine di qualsiasi grado e reazioni sistemiche
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0-24 ore dall'iniezione
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Sicurezza della somministrazione di cellule staminali emopoietiche autologhe trasdotte con IDUA LV - Absence of Replication Competent Lentivirus
Lasso di tempo: 0-5 anni dopo la terapia genica
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Percentuale di soggetti senza lentivirus replicativo competente
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0-5 anni dopo la terapia genica
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Sicurezza della somministrazione di cellule staminali ematopoietiche autologhe trasdotte con IDUA LV - Assenza di malignità o proliferazione clonale anomala
Lasso di tempo: 0-5 anni dopo la terapia genica
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Percentuale di soggetti senza proliferazione clonale anomala
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0-5 anni dopo la terapia genica
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Sicurezza e tollerabilità complessive (AE)
Lasso di tempo: 0-5 anni dopo la terapia genica
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Il numero di eventi avversi (attesi/imprevisti e/o correlati/non correlati) e di eventi avversi gravi (attesi/inattesi e/o correlati/non correlati) e la percentuale di soggetti che hanno manifestato eventi avversi (attesi/inattesi e/o correlati/non correlati) e Gli SAE (previsti/imprevisti e/o correlati/non correlati) saranno riassunti per gravità e all'interno del sistema corporeo coinvolto.
Verranno presentate anche narrazioni.
Sarà inoltre stimato il tasso di accadimento di questi eventi.
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0-5 anni dopo la terapia genica
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Attività IDUA nel sangue
Lasso di tempo: 1, 3 e 5 anni dopo il trattamento
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Attività IDUA misurata su sangue periferico essiccato
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1, 3 e 5 anni dopo il trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Risposta immunitaria anticorpale anti-IDUA
Lasso di tempo: 0-5 anni dopo la terapia genica
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Presenza e titolo di anticorpi anti-IDUA nel siero
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0-5 anni dopo la terapia genica
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Raggiungimento dell'attività IDUA soprafisiologica nel sangue
Lasso di tempo: 1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Attività IDUA misurata su sangue periferico essiccato fino a livelli sovrafisiologici rispetto a donatori sani.
Un livello IDUA soprafisiologico è definito come >24,31 μmol/L/h, che è il 97,5 percentile della distribuzione IDUA nei bambini sani.
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1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Attività IDUA nel plasma
Lasso di tempo: 1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Attività IDUA misurata su campioni di plasma prelevati da sangue periferico.
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1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Attecchimento di cellule trasdotte a livelli superiori al 30%
Lasso di tempo: entro l'anno 1 e dopo 3 e 5 anni dalla terapia genica
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L'attecchimento sarà valutato mediante PCR quantitativa vettore-specifica su cellule mononucleate di sangue periferico (PBMC) e/o midollo osseo (BM).
L'attecchimento adeguato è definito come ≥ 0,30 VCN/genoma
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entro l'anno 1 e dopo 3 e 5 anni dalla terapia genica
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Normalizzazione dei GAG urinari
Lasso di tempo: 1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Percentuale di soggetti che hanno raggiunto la normalizzazione dei livelli di GAG urinari (eparansolfato e dermatansolfato) misurati mediante HPLC
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1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Normalizzazione della milza e del fegato
Lasso di tempo: 1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Proporzione di soggetti che hanno raggiunto la milza e il fegato normali valutati mediante esame clinico (palpazione) e/o ecografia
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1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Velocità di crescita
Lasso di tempo: 1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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lunghezza/altezza per percentili di età e cm/anno
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1, 3 e 5 anni dopo la terapia genica
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
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- Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E, Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder K, Naldini L, Biffi A. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5130-9. doi: 10.1182/blood-2010-04-278234. Epub 2010 Sep 16.
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- Gentner B, Tucci F, Galimberti S, Fumagalli F, De Pellegrin M, Silvani P, Camesasca C, Pontesilli S, Darin S, Ciotti F, Sarzana M, Consiglieri G, Filisetti C, Forni G, Passerini L, Tomasoni D, Cesana D, Calabria A, Spinozzi G, Cicalese MP, Calbi V, Migliavacca M, Barzaghi F, Ferrua F, Gallo V, Miglietta S, Zonari E, Cheruku PS, Forni C, Facchini M, Corti A, Gabaldo M, Zancan S, Gasperini S, Rovelli A, Boelens JJ, Jones SA, Wynn R, Baldoli C, Montini E, Gregori S, Ciceri F, Valsecchi MG, la Marca G, Parini R, Naldini L, Aiuti A, Bernardo ME; MPSI Study Group. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2106596.
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- 2017-002430-23
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Prove cliniche su Mucopolisaccaridosi IH
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Masonic Cancer Center, University of MinnesotaRitiratoMucopolisaccaridosi di tipo IH | Mucopolisaccaridosi di tipo IH (MPS IH, sindrome di Hurler) | MPS IH, Sindrome di Hurler
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Masonic Cancer Center, University of MinnesotaReclutamentoMucopolisaccaridosi di tipo I | Trapianto di cellule emopoieticheStati Uniti
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Masonic Cancer Center, University of MinnesotaTerminatoSindrome di Huller | Mucopolisaccaridosi di tipo IH | MPS IStati Uniti
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Orchard TherapeuticsReclutamentoMPS-IH (sindrome di Hurler)Olanda, Stati Uniti, Italia, Regno Unito