Terapia genica con cellule staminali emopoietiche autologhe modificate per il trattamento di pazienti affetti da mucopolisaccaridosi di tipo I, variante di Hurler (TigetT10_MPSIH)
2 dicembre 2025 aggiornato da: Orchard Therapeutics
Studio di fase I/II per valutare la sicurezza e l'efficacia di cellule staminali emopoietiche autologhe e progenitrici geneticamente modificate con codifica del vettore lentivirale IDUA per il gene umano dell'α-L-iduronidasi per il trattamento di pazienti affetti da mucopolisaccaridosi di tipo I, variante di Hurler
Questo è uno studio di fase I/II che valuta la sicurezza e l'efficacia di cellule staminali e progenitrici ematopoietiche autologhe geneticamente modificate con il vettore lentivirale IDUA codificante per il gene umano α-L-iduronidasi per il trattamento di pazienti affetti da Mucopolisaccaridosi di tipo I, variante di Hurler
Panoramica dello studio
Stato
Attivo, non reclutante
Condizioni
Descrizione dettagliata
I pazienti pediatrici con mucopolisaccaridosi di tipo I saranno trattati con cellule staminali emopoietiche autologhe geneticamente modificate raccolte da sangue periferico mobilizzato (o midollo osseo se la mobilizzazione non è fattibile) e trasdotte con il vettore lentivirale IDUA che codifica per il gene umano α-L-iduronidasi.
I pazienti saranno seguiti per 5 anni dopo la terapia genica. Dopo aver completato la partecipazione a questo studio, ai soggetti verrà offerto l'arruolamento in uno studio approvato di follow-up a lungo termine (LTFU) che consentirà un follow-up continuo fino a 15 anni dopo il trattamento (secondo le linee guida normative per il follow-up dei pazienti trattati con ATMP).
Tipo di studio
Interventistico
Iscrizione (Effettivo)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.
Luoghi di studio
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Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
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Criteri di partecipazione
I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Da 4 settimane a 11 anni (Bambino)
Accetta volontari sani
No
Descrizione
Criterio di inclusione:
- Consenso informato scritto del genitore/tutore legale
- Sesso: maschi e femmine
- Età: ≥ 28 giorni e ≤ 11 anni
- MPS IH testato biochimicamente e molecolarmente
- Indice di Lansky >80%
- Indicazione al trapianto di cellule staminali ematopoietiche
- Mancanza di un fratello donatore non eterozigote (per IDUA mutato) compatibile con HLA o di un donatore di sangue cordonale HLA compatibile ≥7/8 (tipizzazione a 4 cifre) con una cellularità ≥5 x 10^7 Total Nucleated Cells (TNC) )/Kg dopo 1 mese di ricerca.(This criterio non si applicherà ai pazienti il cui paese di origine non offre trapianti di sangue cordonale da donatore non consanguineo).
- Adeguate funzioni cardiache, renali, epatiche e polmonari
Criteri di esclusione:
- Uso di altri agenti sperimentali entro 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio (entro 6 settimane se uso di agenti a lunga durata d'azione)
- Infezione virale, batterica o fungina grave, attiva alla valutazione di ammissibilità
- Pazienti affetti da neoplasia o storia familiare di sindromi tumorali familiari
- Alterazioni citogenetiche associate ad alto rischio di sviluppare neoplasie ematologiche
- Storia di convulsioni incontrollate
- Pazienti con danno agli organi terminali o qualsiasi altra malattia grave che, a giudizio dello sperimentatore, renderebbe il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio
- Positività per HIV (sierologia o RNA), e/o HbsAg e/o HBV DNA e/o HCV RNA e/o infezione attiva da Treponema Pallidum o Mycoplasma
- Pazienti con DQ/IQ <70
- Precedente trapianto di cellule staminali emopoietiche allogeniche o terapia genica con un prodotto diverso
- Controindicazioni al PeIMP (G-CSF, Plerixafor, Busulfan, Fludarabina, Rituximab)
Piano di studio
Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
|---|---|
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Sperimentale: Trattamento
Terapia genica (frazione di cellule autologhe arricchite di cellule CD34+ contenente HSC, trasdotte con la codifica IDUA LV per il gene IDUA umano e criopreservate in mezzo di crioformulazione)
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La dose target del farmaco è pari o superiore a 8x10^6 cellule CD34+/Kg, con una dose minima di 4x10^6 cellule CD34+/Kg e una dose massima di 35x10^6 cellule CD34+/Kg. Il prodotto verrà iniettato per via endovenosa. |
Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Sopravvivenza globale
Lasso di tempo: 8 anni
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Numero e percentuale di soggetti vivi alla fine dello studio
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8 anni
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Raggiungimento dell'attecchimento ematologico
Lasso di tempo: entro il giorno +45 dopo la terapia genica
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Percentuale di soggetti con conta dei neutrofili superiore a 500/mm³ e conta piastrinica superiore a 20.000/mm³ (in assenza di trasfusione piastrinica per sette giorni consecutivi) in tre conteggi ematici consecutivi entro i primi 45 giorni dall'iniezione di ATIMP.
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entro il giorno +45 dopo la terapia genica
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Sicurezza della somministrazione di cellule staminali ematopoietiche autologhe trasdotte con IDUA LV - Tollerabilità a breve termine
Lasso di tempo: 0-24 ore dall'iniezione di ATIMP
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Percentuale di soggetti che non hanno manifestato eventi avversi a breve termine di qualsiasi grado e reazioni sistemiche
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0-24 ore dall'iniezione di ATIMP
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Sicurezza della somministrazione di cellule staminali ematopoietiche autologhe trasdotte con IDUA LV - Assenza di Lentivirus Replicante
Lasso di tempo: Valutato in più momenti fino a 8 anni dopo il trattamento
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Percentuale di soggetti senza Lentivirus Replicativamente Competente
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Valutato in più momenti fino a 8 anni dopo il trattamento
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Sicurezza della somministrazione di cellule staminali ematopoietiche autologhe trasdotte con IDUA LV - Assenza di malignità o proliferazione clonale anormale
Lasso di tempo: Valutato a più punti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Percentuale di soggetti senza proliferazione clonale anomala
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Valutato a più punti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Sicurezza generale e tollerabilità (AE)
Lasso di tempo: Valutato in più momenti fino a 8 anni dopo il trattamento
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Il numero di AE (previsti/imprevisti e/o correlati/non correlati) e SAE (previsti/imprevisti e/o correlati/non correlati) e la percentuale di soggetti che hanno manifestato AE (previsti/imprevisti e/o correlati/non correlati) e SAE (previsti/imprevisti e/o correlati/non correlati) saranno riassunti in base alla gravità e al sistema corporeo coinvolto.
Saranno inoltre presentate le descrizioni narrative.
Sarà anche stimata la frequenza di occorrenza di questi eventi.
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Valutato in più momenti fino a 8 anni dopo il trattamento
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Attività IDUA nel sangue (fino a livelli suprafisiologici) a 1 anno dal trattamento
Lasso di tempo: Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Attività IDUA misurata su spot di sangue periferico essiccato
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Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
|---|---|---|
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Risposta immunitaria dell'anticorpo anti-IDUA
Lasso di tempo: Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Presenza o assenza e titolo dell'anticorpo anti-IDUA nel siero
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Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Raggiungimento di un'attività IDUA soprafisiologica nel sangue
Lasso di tempo: Valutato in più momenti fino a 8 anni dopo il trattamento
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Attività di IDUA misurata su campioni di sangue periferico fino a livelli suprafisiologici rispetto ai donatori sani.
Un livello suprafisiologico di IDUA è definito come >24,31 µmol/L/h, che corrisponde al 97,5° percentile della distribuzione di IDUA nei bambini sani
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Valutato in più momenti fino a 8 anni dopo il trattamento
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Attività di IDUA nel plasma
Lasso di tempo: Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Attività dell'IDUA misurata su campioni plasmatici provenienti da sangue periferico.
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Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Innesto di cellule transdotte ≥ 0.30 VCN/genoma
Lasso di tempo: Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Percentuale di soggetti con innesto di cellule trasdotte ≥ 0,30 VCN/genoma su cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC) e/o cellule progenitrici del midollo osseo (BM).
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Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Normalizzazione dei GAG urinari
Lasso di tempo: Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Percentuale di soggetti che hanno raggiunto la normalizzazione dei livelli urinari di GAG (solfato di eparano e solfato di dermatano) misurati mediante HPLC
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Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Normalizzazione della milza e del fegato
Lasso di tempo: Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Percentuale di soggetti con milza e fegato normali valutati mediante esame clinico (palpazione) e/o ecografia
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Valutato in più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Velocità di crescita
Lasso di tempo: Valutato a più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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percentili di altezza/lunghezza per età e cm/anno
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Valutato a più momenti temporali fino a 8 anni dopo il trattamento
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Collaboratori e investigatori
Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.
Sponsor
Collaboratori
Pubblicazioni e link utili
La persona responsabile dell'inserimento delle informazioni sullo studio fornisce volontariamente queste pubblicazioni. Questi possono riguardare qualsiasi cosa relativa allo studio.
Pubblicazioni generali
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Hong KT, Kang HJ, Kim NH, Kim MS, Lee JW, Kim H, Park KD, Shin HY, Ahn HS. Successful mobilization using a combination of plerixafor and G-CSF in pediatric patients who failed previous chemomobilization with G-CSF alone and possible complications of the treatment. J Hematol Oncol. 2012 Mar 30;5:14. doi: 10.1186/1756-8722-5-14.
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- Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A, Yund B, Orchard PJ, Eisengart J, Niklason GR, Raiman J, Mamak E, Cowan MJ, Bailey-Olson M, Harmatz P, Shankar SP, Cagle S, Ali N, Steiner RD, Wozniak J, Lim KO, Whitley CB. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct;116(1-2):61-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.002. Epub 2015 Jun 17.
- Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E, Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder K, Naldini L, Biffi A. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5130-9. doi: 10.1182/blood-2010-04-278234. Epub 2010 Sep 16.
- Weisstein JS, Delgado E, Steinbach LS, Hart K, Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation. J Pediatr Orthop. 2004 Jan-Feb;24(1):97-101. doi: 10.1097/00004694-200401000-00019.
- Wraith JE, Rogers JG, Danks DM. The mucopolysaccharidoses. Aust Paediatr J. 1987 Dec;23(6):329-34. doi: 10.1111/j.1440-1754.1987.tb00284.x.
- Gentner B, Tucci F, Galimberti S, Fumagalli F, De Pellegrin M, Silvani P, Camesasca C, Pontesilli S, Darin S, Ciotti F, Sarzana M, Consiglieri G, Filisetti C, Forni G, Passerini L, Tomasoni D, Cesana D, Calabria A, Spinozzi G, Cicalese MP, Calbi V, Migliavacca M, Barzaghi F, Ferrua F, Gallo V, Miglietta S, Zonari E, Cheruku PS, Forni C, Facchini M, Corti A, Gabaldo M, Zancan S, Gasperini S, Rovelli A, Boelens JJ, Jones SA, Wynn R, Baldoli C, Montini E, Gregori S, Ciceri F, Valsecchi MG, la Marca G, Parini R, Naldini L, Aiuti A, Bernardo ME; MPSI Study Group. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2106596.
Studiare le date dei record
Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
11 maggio 2018
Completamento primario (Stimato)
1 gennaio 2028
Completamento dello studio (Stimato)
1 marzo 2028
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
22 marzo 2018
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
28 marzo 2018
Primo Inserito (Effettivo)
5 aprile 2018
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stimato)
9 dicembre 2025
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
2 dicembre 2025
Ultimo verificato
1 dicembre 2025
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Metabolismo, errori congeniti
- Malattie genetiche, congenite
- Malattie metaboliche
- Malattie del tessuto connettivo
- Metabolismo dei carboidrati, errori congeniti
- Malattie da accumulo lisosomiale
- Mucinosi
- Mucopolisaccaridosi
- Malattie e anomalie congenite, ereditarie e neonatali
- Malattie nutrizionali e metaboliche
- Malattie della pelle e del tessuto connettivo
- Mucopolisaccaridosi I
- Pratica professionale
- Organizzazione e amministrazione
- Amministrazione dei servizi sanitari
- Qualità, accesso e valutazione dell'assistenza sanitaria
- Metodi epidemiologici
- Raccolta dei dati
- Meccanismi di valutazione dell'assistenza sanitaria
- Qualità dell'assistenza sanitaria
- Sanità pubblica
- Ambiente e salute pubblica
- Record
- Gestione pratica
- Cartelle cliniche
- Controllo Moduli e Registrazioni
- Gestione Ufficio
- Codifica Clinica
Altri numeri di identificazione dello studio
- 2024-514870-29-00
Piano per i dati dei singoli partecipanti (IPD)
Hai intenzione di condividere i dati dei singoli partecipanti (IPD)?
INDECISO
Informazioni su farmaci e dispositivi, documenti di studio
Studia un prodotto farmaceutico regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
Studia un dispositivo regolamentato dalla FDA degli Stati Uniti
No
prodotto fabbricato ed esportato dagli Stati Uniti
No
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Prove cliniche su Mucopolisaccaridosi IH
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Masonic Cancer Center, University of MinnesotaRitiratoMucopolisaccaridosi di tipo IH | Mucopolisaccaridosi di tipo IH (MPS IH, sindrome di Hurler) | MPS IH, Sindrome di Hurler
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Immusoft of CA, Inc.ReclutamentoMucopolisaccaridosi IH/S | Mucopolisaccaridosi ISStati Uniti
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Wuhan Integrated Traditional Chinese and Western...CompletatoEmangioma infantile (IH)Cina
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Orchard TherapeuticsAttivo, non reclutanteMPS-IH (sindrome di Hurler)Olanda, Italia, Regno Unito, Stati Uniti