Генная терапия модифицированными аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками для лечения пациентов с мукополисахаридозом I типа, вариант Hurler (TigetT10_MPSIH)
2 декабря 2025 г. обновлено: Orchard Therapeutics
Исследование фазы I/II по оценке безопасности и эффективности аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, генетически модифицированных с помощью лентивирусного вектора IDUA, кодирующего ген человеческой α-L-идуронидазы, для лечения пациентов, пораженных мукополисахаридозом типа I, вариант Hurler
Это исследование фазы I/II по оценке безопасности и эффективности аутологичных гемопоэтических стволовых клеток и клеток-предшественников, генетически модифицированных с помощью лентивирусного вектора IDUA, кодирующего ген α-L-идуронидазы человека, для лечения пациентов, страдающих мукополисахаридозом типа I, вариант Гурлера.
Обзор исследования
Статус
Активный, не рекрутирующий
Условия
Подробное описание
Педиатрических пациентов с мукополисахаридозом типа I будут лечить генетически модифицированными аутологичными гемопоэтическими стволовыми клетками, собранными из мобилизованной периферической крови (или костного мозга, если мобилизация невозможна) и трансдуцированными лентивирусным вектором IDUA, кодирующим ген α-L-идуронидазы человека.
Пациентов будут наблюдать в течение 5 лет после генной терапии. После завершения участия в этом исследовании испытуемым будет предложено зарегистрироваться в утвержденном исследовании длительного наблюдения (LTFU), которое позволит продолжить наблюдение в течение 15 лет после лечения (в соответствии с нормативными рекомендациями по последующему наблюдению пациентов, получавших ATMP).
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
8
Фаза
- Фаза 2
- Фаза 1
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
-
Milan, Италия, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 4 недели до 11 лет (Ребенок)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Описание
Критерии включения:
- Письменное информированное согласие родителя/законного опекуна
- Пол: самцы и самки
- Возраст: ≥ 28 дней и ≤ 11 лет
- Биохимически и молекулярно проверенный MPS IH
- Индекс Лански >80%
- Показания к трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
- Отсутствие негетерозиготного (для мутированного IDUA) HLA-совместимого родственного донора или HLA-совместимого донора пуповинной крови ≥7/8 (четырехзначное типирование с высоким разрешением) с клеточностью ≥5 x 10^7 Total Nucleated Cells (TNC) )/кг после 1-месячного поиска.(Это критерий не будет применяться к пациентам, страна происхождения которых не предлагает трансплантацию пуповинной крови от неродственного донора).
- Адекватная функция сердца, почек, печени и легких
Критерий исключения:
- Использование других исследуемых препаратов в течение 4 недель до включения в исследование (в течение 6 недель при использовании препаратов длительного действия)
- Тяжелая, активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция при оценке приемлемости
- Пациенты с неоплазией или семейным анамнезом семейных раковых синдромов
- Цитогенетические изменения, связанные с высоким риском развития гемобластозов
- История неконтролируемых судорог
- Пациенты с поражением органов-мишеней или любым другим тяжелым заболеванием, которое, по мнению исследователя, делает пациента непригодным для включения в данное исследование.
- Положительный результат на ВИЧ (серология или РНК), и/или HbsAg, и/или ДНК HBV, и/или РНК HCV, и/или активная инфекция Treponema pallidum или Mycoplasma
- Пациенты с DQ/IQ <70
- Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или генная терапия другим продуктом
- Противопоказания к ПеИМП (Г-КСФ, Плериксафор, Бусульфан, Флударабин, Ритуксимаб)
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Н/Д
- Интервенционная модель: Одногрупповое задание
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Уход
Генная терапия (аутологичная, обогащенная клетками CD34+ фракция клеток, содержащая ГСК, трансдуцированная IDUA LV, кодирующая человеческий ген IDUA, и криоконсервированная в среде для криоформулирования)
|
Целевая доза лекарственного препарата больше или равна 8x10^6 клеток CD34+/кг, с минимальной дозой 4x10^6 клеток CD34+/кг и максимальной дозой 35x10^6 клеток CD34+/кг. Продукт будет вводиться внутривенно. |
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость
Временное ограничение: 8 лет
|
Количество и процент участников, оставшихся в живых к концу исследования
|
8 лет
|
|
Достижение гематологического приживления
Временное ограничение: в течение дня +45 после генной терапии
|
Процент пациентов с количеством нейтрофилов более 500/мм³ и количеством тромбоцитов более 20 000/мм³ (при отсутствии переливания тромбоцитов в течение семи последовательных дней) по результатам трех последовательных анализов крови в течение первых 45 дней после инъекции ATIMP.
|
в течение дня +45 после генной терапии
|
|
Безопасность введения аутологичных гематопоэтических стволовых клеток, трансдуцированных с помощью IDUA LV - краткосрочная переносимость
Временное ограничение: 0–24 часа с момента инъекции ATIMP
|
Процент субъектов, не испытывающих краткосрочные нежелательные явления любой степени тяжести и системные реакции
|
0–24 часа с момента инъекции ATIMP
|
|
Безопасность введения аутологичных гематопоэтических стволовых клеток, трансдуцированных IDUA LV - Отсутствие репликационно-компетентного лентивируса
Временное ограничение: Оценивали в нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
Процент субъектов без репликационно-компетентного лентивируса
|
Оценивали в нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
|
Безопасность введения аутологичных гемопоэтических стволовых клеток, трансдуцированных IDUA LV – отсутствие злокачественных новообразований или аномальной клональной пролиферации
Временное ограничение: Оценивалось в нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
Процент субъектов без аномальной клональной пролиферации
|
Оценивалось в нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
|
Общая безопасность и переносимость (НЯ)
Временное ограничение: Оценка проводилась на нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
Количество НЯ (ожидаемых/неожидаемых и/или связанных/несвязанных) и СНЯ (ожидаемых/неожидаемых и/или связанных/несвязанных), а также процент участников, у которых наблюдались НЯ (ожидаемые/неожидаемые и/или связанные/несвязанные) и СНЯ (ожидаемые/неожидаемые и/или связанные/несвязанные), будут суммированы по степени тяжести и в рамках затронутой системы организма.
Также будут представлены описания.
Также будет оценена частота возникновения этих событий.
|
Оценка проводилась на нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
|
Активность IDUA в крови (до супрафизиологических уровней) через 1 год после лечения
Временное ограничение: Оценка проводилась в нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
Активность IDUA, измеренная в высушенном пятне периферической крови
|
Оценка проводилась в нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Иммунный ответ на антитела к IDUA
Временное ограничение: Оценивалось в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
Наличие или отсутствие и титр анти-IDUA антитела в сыворотке
|
Оценивалось в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
|
Достижение супрафизиологической активности IDUA в крови
Временное ограничение: Оценка проводилась в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
Активность IDUA, измеренная в периферических пятнах крови до супрафизиологических уровней по сравнению со здоровыми донорами.
Супрафизиологический уровень IDUA определяется как >24,31 мкмоль/л/ч, что соответствует 97,5-му процентилю распределения IDUA у здоровых детей.
|
Оценка проводилась в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
|
Активность IDUA в плазме
Временное ограничение: Оценивалось в несколько временных точек до 8 лет после лечения
|
Активность IDUA, измеренная в образцах плазмы периферической крови.
|
Оценивалось в несколько временных точек до 8 лет после лечения
|
|
Приживление трансдуцированных клеток ≥ 0.30 VCN/геном
Временное ограничение: Оценивалось в нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
Процент пациентов с приживлением трансдуцированных клеток ≥ 0,30 ВКН/геном в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК) и/или клетках-предшественниках костного мозга (КМ).
|
Оценивалось в нескольких временных точках в течение до 8 лет после лечения
|
|
Нормализация уровня гликозаминогликанов (ГАГ) в моче
Временное ограничение: Оценка проводилась в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
Процент пациентов, достигших нормализации уровня ГАГ в моче (гепарансульфата и дерматансульфата), измеренного методом ВЭЖХ
|
Оценка проводилась в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
|
Нормализация селезёнки и печени
Временное ограничение: Оценивалось в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
Процент субъектов с нормальными размерами селезёнки и печени, оцененными при клиническом обследовании (пальпации) и/или ультразвуковом исследовании
|
Оценивалось в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
|
Скорость роста
Временное ограничение: Оценивалось в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
процентили длины/роста для возраста и см/год
|
Оценивалось в нескольких временных точках до 8 лет после лечения
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Соавторы
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Hong KT, Kang HJ, Kim NH, Kim MS, Lee JW, Kim H, Park KD, Shin HY, Ahn HS. Successful mobilization using a combination of plerixafor and G-CSF in pediatric patients who failed previous chemomobilization with G-CSF alone and possible complications of the treatment. J Hematol Oncol. 2012 Mar 30;5:14. doi: 10.1186/1756-8722-5-14.
- Aldenhoven M, Jones SA, Bonney D, Borrill RE, Coussons M, Mercer J, Bierings MB, Versluys B, van Hasselt PM, Wijburg FA, van der Ploeg AT, Wynn RF, Boelens JJ. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis patients is safe and effective: results after implementation of international guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1106-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.011. Epub 2015 Feb 20.
- Capotondo A, Milazzo R, Politi LS, Quattrini A, Palini A, Plati T, Merella S, Nonis A, di Serio C, Montini E, Naldini L, Biffi A. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 11;109(37):15018-23. doi: 10.1073/pnas.1205858109. Epub 2012 Aug 23.
- Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, Kurtzberg J, Mendizabal A, Escolar ML. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Apr;19(4):616-24. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.01.010. Epub 2013 Jan 22.
- Muenzer J, Fisher A. Advances in the treatment of mucopolysaccharidosis type I. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1932-4. doi: 10.1056/NEJMp048084. No abstract available.
- Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A, Yund B, Orchard PJ, Eisengart J, Niklason GR, Raiman J, Mamak E, Cowan MJ, Bailey-Olson M, Harmatz P, Shankar SP, Cagle S, Ali N, Steiner RD, Wozniak J, Lim KO, Whitley CB. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct;116(1-2):61-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.002. Epub 2015 Jun 17.
- Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E, Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder K, Naldini L, Biffi A. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5130-9. doi: 10.1182/blood-2010-04-278234. Epub 2010 Sep 16.
- Weisstein JS, Delgado E, Steinbach LS, Hart K, Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation. J Pediatr Orthop. 2004 Jan-Feb;24(1):97-101. doi: 10.1097/00004694-200401000-00019.
- Wraith JE, Rogers JG, Danks DM. The mucopolysaccharidoses. Aust Paediatr J. 1987 Dec;23(6):329-34. doi: 10.1111/j.1440-1754.1987.tb00284.x.
- Gentner B, Tucci F, Galimberti S, Fumagalli F, De Pellegrin M, Silvani P, Camesasca C, Pontesilli S, Darin S, Ciotti F, Sarzana M, Consiglieri G, Filisetti C, Forni G, Passerini L, Tomasoni D, Cesana D, Calabria A, Spinozzi G, Cicalese MP, Calbi V, Migliavacca M, Barzaghi F, Ferrua F, Gallo V, Miglietta S, Zonari E, Cheruku PS, Forni C, Facchini M, Corti A, Gabaldo M, Zancan S, Gasperini S, Rovelli A, Boelens JJ, Jones SA, Wynn R, Baldoli C, Montini E, Gregori S, Ciceri F, Valsecchi MG, la Marca G, Parini R, Naldini L, Aiuti A, Bernardo ME; MPSI Study Group. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2106596.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
11 мая 2018 г.
Первичное завершение (Оцененный)
1 января 2028 г.
Завершение исследования (Оцененный)
1 марта 2028 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
22 марта 2018 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
28 марта 2018 г.
Первый опубликованный (Действительный)
5 апреля 2018 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
9 декабря 2025 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
2 декабря 2025 г.
Последняя проверка
1 декабря 2025 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Метаболизм, врожденные ошибки
- Генетические заболевания, врожденные
- Метаболические заболевания
- Заболевания соединительной ткани
- Углеводный обмен, врожденные ошибки
- Лизосомальные болезни накопления
- Муцинозы
- Мукополисахаридозы
- Врожденные, наследственные и неонатальные заболевания и аномалии
- Пищевые и метаболические заболевания
- Заболевания кожи и соединительной ткани
- Мукополисахаридоз I
- Профессиональная практика
- Организация и администрация
- Администрация медицинских услуг
- Качество, доступ и оценка здравоохранения
- Эпидемиологические методы
- Сбор данных
- Механизмы оценки здравоохранения
- Качество здравоохранения
- Общественное здравоохранение
- Окружающая среда и общественное здравоохранение
- Записи
- Управление практикой
- Медицинские записи
- Контроль форм и записей
- Управление офисом
- Клиническое кодирование
Другие идентификационные номера исследования
- 2024-514870-29-00
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕ РЕШЕНО
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .
Клинические исследования Мукополисахаридоз ИГ
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaОтозванМукополисахаридоз типа IH | Мукополисахаридоз типа IH (MPS IH, синдром Гурлера) | MPS IH, синдром Херлера
-
Cairo UniversityЗавершенныйИнфантильная гемангиома (IH)Египет
-
Wuhan Integrated Traditional Chinese and Western...Завершенный
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaПрекращеноСиндром Херлера | Мукополисахаридоз типа IH | МПС IСоединенные Штаты
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaАктивный, не рекрутирующийМукополисахаридоз I типа | Трансплантация гемопоэтических клетокСоединенные Штаты