Gentherapie mit modifizierten autologen hämatopoetischen Stammzellen zur Behandlung von Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ I, Hurler-Variante (TigetT10_MPSIH)
6. August 2021 aktualisiert von: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von autologen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen, die genetisch mit dem lentiviralen IDUA-Vektor modifiziert wurden, der für das humane α-L-Iduronidase-Gen kodiert, zur Behandlung von Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ I, Hurler-Variante
Dies ist eine Phase-I/II-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit von autologen hämatopoetischen Stamm- und Vorläuferzellen, die genetisch mit dem lentiviralen IDUA-Vektor modifiziert wurden, der für das humane α-L-Iduronidase-Gen kodiert, zur Behandlung von Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ I, Hurler-Variante
Studienübersicht
Status
Aktiv, nicht rekrutierend
Bedingungen
Detaillierte Beschreibung
Pädiatrische Patienten mit Mukopolysaccharidose Typ I werden mit genetisch veränderten autologen hämatopoetischen Stammzellen behandelt, die aus mobilisiertem peripherem Blut (oder Knochenmark, falls eine Mobilisierung nicht möglich ist) entnommen und mit dem lentiviralen IDUA-Vektor transduziert werden, der für das humane α-L-Iduronidase-Gen kodiert.
Die Patienten werden nach der Gentherapie 5 Jahre lang nachbeobachtet. Nach Abschluss der Teilnahme an dieser Studie wird den Probanden die Aufnahme in eine zugelassene Langzeit-Follow-up-Studie (LTFU) angeboten, die eine kontinuierliche Nachbeobachtung für bis zu 15 Jahre nach der Behandlung ermöglicht (gemäß den behördlichen Richtlinien für die Nachsorge von Patienten, die mit behandelt wurden ATMP).
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
8
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
-
Milano, Italien, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
4 Wochen bis 11 Jahre (Kind)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Schriftliche Einverständniserklärung der Eltern/Erziehungsberechtigten
- Geschlecht: Männchen und Weibchen
- Alter: ≥ 28 Tage und ≤ 11 Jahre alt
- Biochemisch und molekular nachgewiesen MPS IH
- Lansky-Index >80 %
- Indikation zur Transplantation hämatopoetischer Stammzellen
- Fehlen eines nicht heterozygoten (für mutiertes IDUA) HLA-übereinstimmenden Geschwisterspenders oder eines ≥7/8 (4-stellige hochauflösende Typisierung) HLA-übereinstimmenden Nabelschnurblutspenders mit einer Zellularität von ≥5 x 10^7 kernhaltiger Gesamtzellen (TNC )/Kg nach 1-monatiger Suche.(Dies Kriterium gilt nicht für Patienten, deren Herkunftsland keine Transplantation von Nabelschnurblut von einem nicht verwandten Spender anbietet).
- Angemessene Herz-, Nieren-, Leber- und Lungenfunktion
Ausschlusskriterien:
- Verwendung anderer Prüfsubstanzen innerhalb von 4 Wochen vor Studieneinschluss (innerhalb von 6 Wochen bei Verwendung von langwirksamen Substanzen)
- Schwere, aktive Virus-, Bakterien- oder Pilzinfektion bei der Eignungsbewertung
- Patienten, die von Neoplasien oder familiären Krebssyndromen in der Familie betroffen sind
- Zytogenetische Veränderungen, die mit einem hohen Risiko für die Entwicklung hämatologischer Malignome verbunden sind
- Geschichte von unkontrollierten Anfällen
- Patienten mit Endorganschäden oder anderen schweren Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden
- Positivität für HIV (Serologie oder RNA) und/oder HbsAg und/oder HBV-DNA und/oder HCV-RNA und/oder Treponema pallidum oder Mycoplasma-aktive Infektion
- Patienten mit DQ/IQ <70
- Vorherige allogene Transplantation hämatopoetischer Stammzellen oder Gentherapie mit einem anderen Produkt
- Kontraindikationen für PeIMP (G-CSF, Plerixafor, Busulfan, Fludarabin, Rituximab)
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
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Experimental: Behandlung
Gentherapie (autologe, mit CD34+-Zellen angereicherte Zellfraktion, die HSCs enthält, transduziert mit dem IDUA LV, das für das menschliche IDUA-Gen kodiert, und in Kryoformulierungsmedium kryokonserviert)
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Die Zieldosis des Arzneimittels beträgt mehr oder gleich 8 x 10^6 CD34+-Zellen/kg, mit einer Mindestdosis von 4 x 10^6 CD34+-Zellen/kg und einer Höchstdosis von 35 x 10^6 CD34+-Zellen/kg. Das Produkt wird intravenös injiziert. |
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Gesamtüberleben
Zeitfenster: 5 Jahre
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Anzahl der am Ende der Studie lebenden Probanden
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5 Jahre
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Erreichen der hämatologischen Transplantation
Zeitfenster: innerhalb von Tag +45 nach der Gentherapie
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Am ersten Tag der Neutrophilenzahl mehr als 500/mm3 und der Blutplättchen mehr als 20.000/mm3 an 3 aufeinanderfolgenden Tagen (ohne Transfusionen).
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innerhalb von Tag +45 nach der Gentherapie
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Sicherheit der Verabreichung von autologen hämatopoetischen Stammzellen, die mit IDUA LV transduziert wurden – Kurzfristige Verträglichkeit
Zeitfenster: 0-24 Stunden nach der Injektion
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Prozentsatz der Probanden, bei denen keine kurzfristigen unerwünschten Ereignisse jeglichen Grades und keine systemischen Reaktionen auftraten
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0-24 Stunden nach der Injektion
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Sicherheit der Verabreichung autologer hämatopoetischer Stammzellen, transduziert mit IDUA LV – Absence of Replication Competent Lentivirus
Zeitfenster: 0-5 Jahre nach der Gentherapie
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Prozentsatz der Probanden ohne replikationskompetentes Lentivirus
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0-5 Jahre nach der Gentherapie
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Sicherheit der Verabreichung von autologen hämatopoetischen Stammzellen, die mit IDUA LV transduziert wurden - Fehlen von Malignität oder abnormaler klonaler Proliferation
Zeitfenster: 0-5 Jahre nach der Gentherapie
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Prozentsatz der Probanden ohne abnormale klonale Proliferation
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0-5 Jahre nach der Gentherapie
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Gesamtsicherheit und Verträglichkeit (AE)
Zeitfenster: 0-5 Jahre nach der Gentherapie
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Die Anzahl der UE (erwartet/unerwartet und/oder damit zusammenhängend/nicht zusammenhängend) und SUE (erwartet/unerwartet und/oder zusammenhängend/nicht zusammenhängend) und der Prozentsatz der Probanden, die UE erfahren (erwartet/unerwartet und/oder zusammenhängend/nicht zusammenhängend) und SUE (erwartet/unerwartet und/oder damit zusammenhängend/nicht zusammenhängend) werden nach Schweregrad und innerhalb des betroffenen Körpersystems zusammengefasst.
Auch Erzählungen werden präsentiert.
Die Häufigkeit des Auftretens dieser Ereignisse wird ebenfalls geschätzt.
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0-5 Jahre nach der Gentherapie
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IDUA-Aktivität im Blut
Zeitfenster: 1, 3 und 5 Jahre nach der Behandlung
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IDUA-Aktivität gemessen an getrocknetem peripherem Blutfleck
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1, 3 und 5 Jahre nach der Behandlung
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
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Anti-IDUA-Antikörper-Immunantwort
Zeitfenster: 0-5 Jahre nach der Gentherapie
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Vorhandensein und Titer von Anti-IDUA-Antikörpern im Serum
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0-5 Jahre nach der Gentherapie
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Erreichen einer supraphysiologischen IDUA-Aktivität im Blut
Zeitfenster: 1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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IDUA-Aktivität, gemessen an peripheren Bluttrockenflecken bis zu supraphysiologischen Werten im Vergleich zu gesunden Spendern.
Ein supraphysiologischer IDUA-Spiegel ist definiert als > 24,31 μmol/l/h, was dem 97,5. Perzentil der IDUA-Verteilung bei gesunden Kindern entspricht.
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1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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IDUA-Aktivität im Plasma
Zeitfenster: 1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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IDUA-Aktivität gemessen an Plasmaproben aus peripherem Blut.
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1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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Transplantation von transduzierten Zellen bei Konzentrationen über 30 %
Zeitfenster: bis zum 1. Jahr und nach 3 und 5 Jahren nach der Gentherapie
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Die Transplantation wird durch vektorspezifische quantitative PCR auf peripheren mononukleären Blutzellen (PBMC) und/oder Knochenmark (BM) bewertet.
Angemessenes Anwachsen ist definiert als ≥ 0,30 VCN/Genom
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bis zum 1. Jahr und nach 3 und 5 Jahren nach der Gentherapie
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Normalisierung von Urin-GAGs
Zeitfenster: 1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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Anteil der Probanden, die eine Normalisierung der GAG-Spiegel (Heparansulfat und Dermatansulfat) im Urin erreichen, gemessen durch HPLC
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1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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Normalisierung von Milz und Leber
Zeitfenster: 1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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Anteil der Probanden, die eine normale Milz und Leber erreichen, bestimmt durch klinische Untersuchung (Palpation) und/oder Ultraschall
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1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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Wachstumsgeschwindigkeit
Zeitfenster: 1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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Länge/Höhe für Alter und cm/Jahr Perzentile
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1, 3 und 5 Jahre nach Gentherapie
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Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Mitarbeiter
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Hong KT, Kang HJ, Kim NH, Kim MS, Lee JW, Kim H, Park KD, Shin HY, Ahn HS. Successful mobilization using a combination of plerixafor and G-CSF in pediatric patients who failed previous chemomobilization with G-CSF alone and possible complications of the treatment. J Hematol Oncol. 2012 Mar 30;5:14. doi: 10.1186/1756-8722-5-14.
- Aldenhoven M, Jones SA, Bonney D, Borrill RE, Coussons M, Mercer J, Bierings MB, Versluys B, van Hasselt PM, Wijburg FA, van der Ploeg AT, Wynn RF, Boelens JJ. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis patients is safe and effective: results after implementation of international guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1106-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.011. Epub 2015 Feb 20.
- Capotondo A, Milazzo R, Politi LS, Quattrini A, Palini A, Plati T, Merella S, Nonis A, di Serio C, Montini E, Naldini L, Biffi A. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 11;109(37):15018-23. doi: 10.1073/pnas.1205858109. Epub 2012 Aug 23.
- Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, Kurtzberg J, Mendizabal A, Escolar ML. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Apr;19(4):616-24. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.01.010. Epub 2013 Jan 22.
- Muenzer J, Fisher A. Advances in the treatment of mucopolysaccharidosis type I. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1932-4. doi: 10.1056/NEJMp048084. No abstract available.
- Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A, Yund B, Orchard PJ, Eisengart J, Niklason GR, Raiman J, Mamak E, Cowan MJ, Bailey-Olson M, Harmatz P, Shankar SP, Cagle S, Ali N, Steiner RD, Wozniak J, Lim KO, Whitley CB. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct;116(1-2):61-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.002. Epub 2015 Jun 17.
- Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E, Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder K, Naldini L, Biffi A. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5130-9. doi: 10.1182/blood-2010-04-278234. Epub 2010 Sep 16.
- Weisstein JS, Delgado E, Steinbach LS, Hart K, Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation. J Pediatr Orthop. 2004 Jan-Feb;24(1):97-101. doi: 10.1097/00004694-200401000-00019.
- Wraith JE, Rogers JG, Danks DM. The mucopolysaccharidoses. Aust Paediatr J. 1987 Dec;23(6):329-34. doi: 10.1111/j.1440-1754.1987.tb00284.x.
- Gentner B, Tucci F, Galimberti S, Fumagalli F, De Pellegrin M, Silvani P, Camesasca C, Pontesilli S, Darin S, Ciotti F, Sarzana M, Consiglieri G, Filisetti C, Forni G, Passerini L, Tomasoni D, Cesana D, Calabria A, Spinozzi G, Cicalese MP, Calbi V, Migliavacca M, Barzaghi F, Ferrua F, Gallo V, Miglietta S, Zonari E, Cheruku PS, Forni C, Facchini M, Corti A, Gabaldo M, Zancan S, Gasperini S, Rovelli A, Boelens JJ, Jones SA, Wynn R, Baldoli C, Montini E, Gregori S, Ciceri F, Valsecchi MG, la Marca G, Parini R, Naldini L, Aiuti A, Bernardo ME; MPSI Study Group. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2106596.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
11. Mai 2018
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
1. Januar 2025
Studienabschluss (Voraussichtlich)
1. Januar 2025
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
22. März 2018
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
28. März 2018
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
5. April 2018
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
13. August 2021
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
6. August 2021
Zuletzt verifiziert
1. August 2021
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
Andere Studien-ID-Nummern
- 2017-002430-23
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Unentschieden
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
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Klinische Studien zur Mukopolysaccharidose IH
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Masonic Cancer Center, University of MinnesotaZurückgezogenMukopolysaccharidose Typ IH | Mukopolysaccharidose Typ IH (MPS IH, Hurler-Syndrom) | MPS IH, Hurler-Syndrom
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Immusoft of CA, Inc.RekrutierungMukopolysaccharidose IH/S | Mukopolysaccharidose istVereinigte Staaten
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaRekrutierungMukopolysaccharidose Typ I | Hämatopoetische ZelltransplantationVereinigte Staaten
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaBeendetHurler-Syndrom | Mukopolysaccharidose Typ IH | MPS IVereinigte Staaten
-
Orchard TherapeuticsRekrutierungMPS-IH (Hurler-Syndrom)Niederlande, Vereinigte Staaten, Italien, Vereinigtes Königreich