Terapia gênica com células-tronco hematopoiéticas autólogas modificadas para o tratamento de pacientes com mucopolissacaridose tipo I, variante de Hurler (TigetT10_MPSIH)
6 de agosto de 2021 atualizado por: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
Estudo de Fase I/II avaliando a segurança e a eficácia de células-tronco e progenitoras hematopoiéticas autólogas geneticamente modificadas com a codificação do vetor lentiviral IDUA para o gene da α-L-iduronidase humana para o tratamento de pacientes afetados por mucopolissacaridose tipo I, variante Hurler
Este é um estudo de fase I/II avaliando a segurança e a eficácia de células-tronco hematopoiéticas e progenitoras autólogas geneticamente modificadas com o vetor lentiviral IDUA que codifica o gene da α-L-iduronidase humana para o tratamento de pacientes afetados por Mucopolissacaridose Tipo I, variante de Hurler
Visão geral do estudo
Status
Ativo, não recrutando
Condições
Descrição detalhada
Pacientes pediátricos com mucopolissacaridose tipo I serão tratados com células-tronco hematopoiéticas autólogas geneticamente modificadas coletadas de sangue periférico mobilizado (ou medula óssea se a mobilização não for viável) e transduzidas com o vetor lentiviral IDUA que codifica o gene da α-L-iduronidase humana.
Os pacientes serão acompanhados por 5 anos após a terapia gênica. Depois de concluir a participação neste estudo, será oferecido aos participantes a inscrição em um estudo aprovado de acompanhamento de longo prazo (LTFU) que permitirá o acompanhamento contínuo por até 15 anos após o tratamento (de acordo com as diretrizes regulatórias para acompanhamento de pacientes tratados com ATMP).
Tipo de estudo
Intervencional
Inscrição (Real)
8
Estágio
- Fase 2
- Fase 1
Contactos e Locais
Esta seção fornece os detalhes de contato para aqueles que conduzem o estudo e informações sobre onde este estudo está sendo realizado.
Locais de estudo
-
-
-
Milano, Itália, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Critérios de participação
Os pesquisadores procuram pessoas que se encaixem em uma determinada descrição, chamada de critérios de elegibilidade. Alguns exemplos desses critérios são a condição geral de saúde de uma pessoa ou tratamentos anteriores.
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
4 semanas a 11 anos (Filho)
Aceita Voluntários Saudáveis
Não
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Tudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado por escrito dos pais/responsável legal
- Sexo: Machos e Fêmeas
- Idade: ≥ 28 dias e ≤ 11 anos
- MPS IH comprovada bioquimicamente e molecularmente
- Índice de Lansky >80%
- Indicação para transplante de células-tronco hematopoiéticas
- Ausência de um doador irmão não heterozigoto (para IDUA mutante) compatível com HLA ou um doador de sangue de cordão compatível com HLA ≥7/8 (digitação de alta resolução de 4 dígitos) com celularidade ≥5 x 10^7 Total de células nucleadas (TNC )/Kg após 1 mês de pesquisa.(Este critério não se aplicará a pacientes cujo país de origem não oferece transplante de sangue de cordão de doador não aparentado).
- Funções cardíaca, renal, hepática e pulmonar adequadas
Critério de exclusão:
- Uso de outros agentes experimentais dentro de 4 semanas antes da inscrição no estudo (dentro de 6 semanas se o uso de agentes de ação prolongada)
- Infecção viral, bacteriana ou fúngica grave e ativa na avaliação de elegibilidade
- Pacientes acometidos por neoplasia ou história familiar de síndromes de câncer familiar
- Alterações citogenéticas associadas a alto risco de desenvolvimento de neoplasias hematológicas
- História de convulsões descontroladas
- Pacientes com danos em órgãos-alvo ou qualquer outra doença grave que, no julgamento do investigador, tornaria o paciente inadequado para entrar neste estudo
- Positividade para HIV (sorologia ou RNA) e/ou HbsAg e/ou HBV DNA e/ou HCV RNA e/ou infecção ativa por Treponema Pallidum ou Mycoplasma
- Pacientes com QD/QI <70
- Transplante alogênico anterior de células-tronco hematopoiéticas ou terapia gênica com um produto diferente
- Contra-indicações para PeIMP (G-CSF, Plerixafor, Busulfan, Fludarabina, Rituximab)
Plano de estudo
Esta seção fornece detalhes do plano de estudo, incluindo como o estudo é projetado e o que o estudo está medindo.
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Experimental: Tratamento
Terapia gênica (fração de células enriquecidas com células CD34+ autólogas contendo HSCs, transduzidas com a codificação IDUA LV para o gene humano IDUA e criopreservadas em meio de crioformulação)
|
A dose alvo do medicamento é maior ou igual a 8x10^6 células CD34+/Kg, com dose mínima de 4x10^6 células CD34+/Kg e dose máxima de 35x10^6 células CD34+/Kg. O produto será injetado por via intravenosa. |
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Sobrevida geral
Prazo: 5 anos
|
Número de indivíduos vivos no final do ensaio
|
5 anos
|
|
Realização de enxerto hematológico
Prazo: no dia +45 após a terapia genética
|
Primeiro dia de contagem de neutrófilos acima de 500/mm3 e plaquetas acima de 20.000/mm3 em 3 dias consecutivos (na ausência de transfusões).
|
no dia +45 após a terapia genética
|
|
Segurança da administração de células estaminais hematopoiéticas autólogas transduzidas com IDUA LV - Tolerabilidade a curto prazo
Prazo: 0-24 horas a partir da injeção
|
Porcentagem de indivíduos que não apresentaram eventos adversos de curto prazo de qualquer grau e reações sistêmicas
|
0-24 horas a partir da injeção
|
|
Segurança da administração de células-tronco hematopoiéticas autólogas transduzidas com IDUA LV - Ausência de Lentivírus Competente para Replicação
Prazo: 0-5 anos após a terapia genética
|
Porcentagem de indivíduos sem Lentivírus Competente para Replicação
|
0-5 anos após a terapia genética
|
|
Segurança da administração de células estaminais hematopoiéticas autólogas transduzidas com IDUA LV - Ausência de malignidade ou proliferação clonal anormal
Prazo: 0-5 anos após a terapia genética
|
Porcentagem de indivíduos sem proliferação clonal anormal
|
0-5 anos após a terapia genética
|
|
Segurança geral e tolerabilidade (AE)
Prazo: 0-5 anos após a terapia genética
|
O número de EAs (esperados/inesperados e/ou relacionados/não relacionados) e SAEs (esperados/inesperados e/ou relacionados/não relacionados) e a porcentagem de indivíduos que sofreram EAs (esperados/inesperados e/ou relacionados/não relacionados) e SAEs (esperados/inesperados e/ou relacionados/não relacionados) serão resumidos por gravidade e dentro do sistema corporal envolvido.
Também serão apresentadas narrativas.
A taxa de ocorrência desses eventos também será estimada.
|
0-5 anos após a terapia genética
|
|
Atividade de IDUA no sangue
Prazo: 1, 3 e 5 anos após o tratamento
|
Atividade de IDUA medida em sangue periférico seco
|
1, 3 e 5 anos após o tratamento
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Resposta imune do anticorpo anti-IDUA
Prazo: 0-5 anos após a terapia genética
|
Presença e título de anticorpo anti-IDUA no soro
|
0-5 anos após a terapia genética
|
|
Realização da atividade suprafisiológica da IDUA no sangue
Prazo: 1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
Atividade de IDUA medida em sangue periférico seco até níveis suprafisiológicos em comparação com doadores saudáveis.
Um nível suprafisiológico de IDUA é definido como >24,31 μmol/L/h, que é o percentil 97,5 da distribuição de IDUA em crianças saudáveis.
|
1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
|
Atividade de IDUA no plasma
Prazo: 1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
Atividade de IDUA medida em amostras de plasma de sangue periférico.
|
1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
|
Enxerto de células transduzidas em níveis acima de 30%
Prazo: no ano 1 e após 3 e 5 anos de terapia gênica
|
O enxerto será avaliado por PCR quantitativo específico do vetor em células mononucleares de sangue periférico (PBMC) e/ou medula óssea (BM).
O enxerto adequado é definido como ≥ 0,30 VCN/genoma
|
no ano 1 e após 3 e 5 anos de terapia gênica
|
|
Normalização dos GAGs urinários
Prazo: 1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
Proporção de indivíduos que atingiram a normalização dos níveis urinários de GAG (heparansulfato e dermatansulfato) medidos por HPLC
|
1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
|
Normalização do baço e do fígado
Prazo: 1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
Proporção de indivíduos que atingiram baço e fígado normais avaliados por exame clínico (palpação) e/ou ultrassom
|
1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
|
Velocidade de crescimento
Prazo: 1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
comprimento/altura para idade e percentis cm/ano
|
1, 3 e 5 anos após a terapia gênica
|
Colaboradores e Investigadores
É aqui que você encontrará pessoas e organizações envolvidas com este estudo.
Patrocinador
Colaboradores
Publicações e links úteis
A pessoa responsável por inserir informações sobre o estudo fornece voluntariamente essas publicações. Estes podem ser sobre qualquer coisa relacionada ao estudo.
Publicações Gerais
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Hong KT, Kang HJ, Kim NH, Kim MS, Lee JW, Kim H, Park KD, Shin HY, Ahn HS. Successful mobilization using a combination of plerixafor and G-CSF in pediatric patients who failed previous chemomobilization with G-CSF alone and possible complications of the treatment. J Hematol Oncol. 2012 Mar 30;5:14. doi: 10.1186/1756-8722-5-14.
- Aldenhoven M, Jones SA, Bonney D, Borrill RE, Coussons M, Mercer J, Bierings MB, Versluys B, van Hasselt PM, Wijburg FA, van der Ploeg AT, Wynn RF, Boelens JJ. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis patients is safe and effective: results after implementation of international guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1106-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.011. Epub 2015 Feb 20.
- Capotondo A, Milazzo R, Politi LS, Quattrini A, Palini A, Plati T, Merella S, Nonis A, di Serio C, Montini E, Naldini L, Biffi A. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 11;109(37):15018-23. doi: 10.1073/pnas.1205858109. Epub 2012 Aug 23.
- Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, Kurtzberg J, Mendizabal A, Escolar ML. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Apr;19(4):616-24. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.01.010. Epub 2013 Jan 22.
- Muenzer J, Fisher A. Advances in the treatment of mucopolysaccharidosis type I. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1932-4. doi: 10.1056/NEJMp048084. No abstract available.
- Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A, Yund B, Orchard PJ, Eisengart J, Niklason GR, Raiman J, Mamak E, Cowan MJ, Bailey-Olson M, Harmatz P, Shankar SP, Cagle S, Ali N, Steiner RD, Wozniak J, Lim KO, Whitley CB. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct;116(1-2):61-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.002. Epub 2015 Jun 17.
- Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E, Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder K, Naldini L, Biffi A. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5130-9. doi: 10.1182/blood-2010-04-278234. Epub 2010 Sep 16.
- Weisstein JS, Delgado E, Steinbach LS, Hart K, Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation. J Pediatr Orthop. 2004 Jan-Feb;24(1):97-101. doi: 10.1097/00004694-200401000-00019.
- Wraith JE, Rogers JG, Danks DM. The mucopolysaccharidoses. Aust Paediatr J. 1987 Dec;23(6):329-34. doi: 10.1111/j.1440-1754.1987.tb00284.x.
- Gentner B, Tucci F, Galimberti S, Fumagalli F, De Pellegrin M, Silvani P, Camesasca C, Pontesilli S, Darin S, Ciotti F, Sarzana M, Consiglieri G, Filisetti C, Forni G, Passerini L, Tomasoni D, Cesana D, Calabria A, Spinozzi G, Cicalese MP, Calbi V, Migliavacca M, Barzaghi F, Ferrua F, Gallo V, Miglietta S, Zonari E, Cheruku PS, Forni C, Facchini M, Corti A, Gabaldo M, Zancan S, Gasperini S, Rovelli A, Boelens JJ, Jones SA, Wynn R, Baldoli C, Montini E, Gregori S, Ciceri F, Valsecchi MG, la Marca G, Parini R, Naldini L, Aiuti A, Bernardo ME; MPSI Study Group. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2106596.
Datas de registro do estudo
Essas datas acompanham o progresso do registro do estudo e os envios de resumo dos resultados para ClinicalTrials.gov. Os registros do estudo e os resultados relatados são revisados pela National Library of Medicine (NLM) para garantir que atendam aos padrões específicos de controle de qualidade antes de serem publicados no site público.
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
11 de maio de 2018
Conclusão Primária (Antecipado)
1 de janeiro de 2025
Conclusão do estudo (Antecipado)
1 de janeiro de 2025
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
22 de março de 2018
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
28 de março de 2018
Primeira postagem (Real)
5 de abril de 2018
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
13 de agosto de 2021
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
6 de agosto de 2021
Última verificação
1 de agosto de 2021
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2017-002430-23
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Indeciso
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Não
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .
Ensaios clínicos em Mucopolissacaridose IH
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaRetiradoMucopolissacaridose Tipo IH | Mucopolissacaridose Tipo IH (MPS IH, Síndrome de Hurler) | MPS IH, Síndrome de Hurler
-
Immusoft of CA, Inc.RecrutamentoMucopolissacaridose IH/S | Mucopolissacaridose ISEstados Unidos
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaRecrutamentoMucopolissacaridose Tipo I | Transplante de Células HematopoiéticasEstados Unidos
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaRescindidoSíndrome de Hurler | Mucopolissacaridose Tipo IH | MPS IEstados Unidos
-
Orchard TherapeuticsRecrutamentoMPS-IH (Síndrome de Hurler)Holanda, Estados Unidos, Itália, Reino Unido