Genterapi med modifiserte autologe hematopoietiske stamceller for behandling av pasienter med mukopolysakkaridose type I, Hurler-variant (TigetT10_MPSIH)
6. august 2021 oppdatert av: Alessandro Aiuti, IRCCS San Raffaele
Fase I/II-studie som evaluerer sikkerhet og effektivitet av autologe hematopoietiske stam- og stamceller genetisk modifisert med IDUA Lentiviral vektorkoding for det humane α-L-iduronidase-genet for behandling av pasienter berørt av mukopolysakkaridose type I, Hurler-variant
Dette er en fase I/II-studie som evaluerer sikkerhet og effekt av autologe hematopoetiske stam- og stamceller genetisk modifisert med IDUA lentiviral vektor som koder for det humane α-L-iduronidase-genet for behandling av pasienter påvirket av Mucopolysaccharidosis Type I, Hurler-variant
Studieoversikt
Status
Aktiv, ikke rekrutterende
Forhold
Detaljert beskrivelse
Pediatriske pasienter med mukopolysakkaridose type I vil bli behandlet med genmodifiserte autologe hematopoietiske stamceller samlet fra mobilisert perifert blod (eller benmarg hvis mobilisering ikke er mulig) og transdusert med IDUA lentiviral vektor som koder for det humane α-L-iduronidase genet.
Pasientene vil bli fulgt i 5 år etter genterapi. Etter å ha fullført deltakelse i denne studien, vil forsøkspersoner bli tilbudt å melde seg inn i en godkjent langtidsoppfølgingsstudie (LTFU) som vil muliggjøre fortsatt oppfølging i opptil 15 år etter behandling (i henhold til regulatoriske retningslinjer for oppfølging av pasienter behandlet med ATMPer).
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Milano, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
4 uker til 11 år (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Kjønn som er kvalifisert for studier
Alle
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Skriftlig informert samtykke fra forelder/verge
- Kjønn: menn og kvinner
- Alder: ≥ 28 dager og ≤ 11 år
- Biokjemisk og molekylært bevist MPS IH
- Lansky-indeks >80 %
- Indikasjon på hematopoetisk stamcelletransplantasjon
- Mangel på en ikke-heterozygot (for mutert IDUA) HLA-matchet søskendonor eller en ≥7/8 (4 siffer høyoppløselig typing) HLA-matchet navlestrengsbloddonor med en cellularitet ≥5 x 10^7 Total Nucleated Cells (TNC) )/Kg etter 1 måneds søk.(Dette kriteriet vil ikke gjelde for pasienter hvis opprinnelsesland ikke tilbyr ubeslektet donor-navlestrengsblodtransplantasjon).
- Tilstrekkelig hjerte-, nyre-, lever- og lungefunksjoner
Ekskluderingskriterier:
- Bruk av andre undersøkelsesmidler innen 4 uker før studieregistrering (innen 6 uker hvis bruk av langtidsvirkende midler)
- Alvorlig, aktiv viral, bakteriell eller soppinfeksjon ved kvalifiseringsevaluering
- Pasienter påvirket av neoplasi eller familiehistorie med familiære kreftsyndromer
- Cytogenetiske endringer assosiert med høy risiko for å utvikle hematologiske maligniteter
- Historie med ukontrollerte anfall
- Pasienter med endeorganskade eller annen alvorlig sykdom som etter utforskerens vurdering ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien
- Positivitet for HIV (serologi eller RNA), og/eller HbsAg og/eller HBV DNA og/eller HCV RNA og/eller Treponema Pallidum eller Mycoplasma aktiv infeksjon
- Pasienter med DQ/IQ <70
- Tidligere allogen hematopoietiske stamceller transplantasjon eller genterapi med et annet produkt
- Kontraindikasjoner for PeIMP (G-CSF, Plerixafor, Busulfan, Fludarabin, Rituximab)
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling
Genterapi (autolog, CD34+ celleanriket cellefraksjon som inneholder HSCs, transdusert med IDUA LV som koder for det humane IDUA-genet og kryokonservert i kryoformuleringsmedium)
|
Måldosen for legemiddelproduktet er mer eller lik 8x10^6 CD34+ celler/Kg, med en minimumsdose på 4x10^6 CD34+ celler/Kg og en maksimal dose på 35x10^6 CD34+ celler/Kg. Produktet vil bli injisert intravenøst. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Samlet overlevelse
Tidsramme: 5 år
|
Antall forsøkspersoner i live ved slutten av forsøket
|
5 år
|
|
Oppnåelse av hematologisk engraftment
Tidsramme: innen dag +45 etter genterapi
|
Første dag med nøytrofiltall mer enn 500/mm3 og blodplater mer enn 20 000/mm3 på 3 påfølgende dager (i fravær av transfusjoner).
|
innen dag +45 etter genterapi
|
|
Sikkerhet ved administrering av autologe hematopoietiske stamceller transdusert med IDUA LV - Kortsiktig toleranse
Tidsramme: 0-24 timer fra injeksjon
|
Prosentandel av forsøkspersoner som ikke opplever kortvarige bivirkninger av noen grad og systemiske reaksjoner
|
0-24 timer fra injeksjon
|
|
Sikkerhet ved administrering av autologe hematopoietiske stamceller transdusert med IDUA LV - Absence of Repplication Competent Lentivirus
Tidsramme: 0-5 år etter genterapi
|
Prosentandel av forsøkspersoner uten replikasjonskompetent lentivirus
|
0-5 år etter genterapi
|
|
Sikkerhet ved administrering av autologe hematopoietiske stamceller transdusert med IDUA LV - Fravær av malignitet eller unormal klonal proliferasjon
Tidsramme: 0-5 år etter genterapi
|
Prosentandel av forsøkspersoner uten unormal klonal spredning
|
0-5 år etter genterapi
|
|
Generell sikkerhet og tolerabilitet (AE)
Tidsramme: 0-5 år etter genterapi
|
Antall bivirkninger (forventet/uventet og/eller relatert/ikke relatert) og SAE (forventet/uventet og/eller relatert/ikke relatert) og prosentandelen av forsøkspersoner som opplever bivirkninger (forventet/uventet og/eller relatert/ikke relatert) og SAE (forventede/uventede og/eller relaterte/ikke relaterte) vil bli oppsummert etter alvorlighetsgrad og innenfor det involverte kroppssystemet.
Fortellinger vil også bli presentert.
Hyppigheten av forekomsten av disse hendelsene vil også bli estimert.
|
0-5 år etter genterapi
|
|
IDUA-aktivitet i blod
Tidsramme: 1, 3 og 5 år etter behandling
|
IDUA-aktivitet målt på perifert blodtørket punkt
|
1, 3 og 5 år etter behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Anti-IDUA antistoff immunrespons
Tidsramme: 0-5 år etter genterapi
|
Tilstedeværelse og titer av anti-IDUA-antistoff på serum
|
0-5 år etter genterapi
|
|
Oppnåelse av suprafysiologisk IDUA-aktivitet i blod
Tidsramme: 1, 3 og 5 år etter genterapi
|
IDUA-aktivitet målt på perifert blodtørket punkt opp til suprafysiologiske nivåer sammenlignet med friske givere.
Et suprafysiologisk IDUA-nivå er definert som >24,31 μmol/L/t, som er 97,5 persentilen av IDUA-fordelingen hos friske barn.
|
1, 3 og 5 år etter genterapi
|
|
IDUA-aktivitet i plasma
Tidsramme: 1, 3 og 5 år etter genterapi
|
IDUA-aktivitet målt på plasmaprøver fra perifert blod.
|
1, 3 og 5 år etter genterapi
|
|
Engraftment av transduserte celler ved nivåer over 30 %
Tidsramme: innen år 1 og etter 3 og 5 år fra genterapi
|
Engraftment vil bli vurdert ved vektorspesifikk kvantitativ PCR på perifere mononukleære blodceller (PBMC) og/eller benmarg (BM).
Tilstrekkelig engraftment er definert som ≥ 0,30 VCN/genom
|
innen år 1 og etter 3 og 5 år fra genterapi
|
|
Normalisering av urin-GAG
Tidsramme: 1, 3 og 5 år etter genterapi
|
Andel av forsøkspersoner som oppnår normalisering av urin-GAG-nivåer (heparansulfat og dermatansulfat) målt ved HPLC
|
1, 3 og 5 år etter genterapi
|
|
Normalisering av milt og lever
Tidsramme: 1, 3 og 5 år etter genterapi
|
Andel av forsøkspersoner som oppnår normal milt og lever vurdert ved klinisk undersøkelse (palpering) og/eller ultralyd
|
1, 3 og 5 år etter genterapi
|
|
Veksthastighet
Tidsramme: 1, 3 og 5 år etter genterapi
|
lengde/høyde for alder og cm/år persentiler
|
1, 3 og 5 år etter genterapi
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Hong KT, Kang HJ, Kim NH, Kim MS, Lee JW, Kim H, Park KD, Shin HY, Ahn HS. Successful mobilization using a combination of plerixafor and G-CSF in pediatric patients who failed previous chemomobilization with G-CSF alone and possible complications of the treatment. J Hematol Oncol. 2012 Mar 30;5:14. doi: 10.1186/1756-8722-5-14.
- Aldenhoven M, Jones SA, Bonney D, Borrill RE, Coussons M, Mercer J, Bierings MB, Versluys B, van Hasselt PM, Wijburg FA, van der Ploeg AT, Wynn RF, Boelens JJ. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis patients is safe and effective: results after implementation of international guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1106-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.011. Epub 2015 Feb 20.
- Capotondo A, Milazzo R, Politi LS, Quattrini A, Palini A, Plati T, Merella S, Nonis A, di Serio C, Montini E, Naldini L, Biffi A. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 11;109(37):15018-23. doi: 10.1073/pnas.1205858109. Epub 2012 Aug 23.
- Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, Kurtzberg J, Mendizabal A, Escolar ML. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Apr;19(4):616-24. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.01.010. Epub 2013 Jan 22.
- Muenzer J, Fisher A. Advances in the treatment of mucopolysaccharidosis type I. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1932-4. doi: 10.1056/NEJMp048084. No abstract available.
- Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A, Yund B, Orchard PJ, Eisengart J, Niklason GR, Raiman J, Mamak E, Cowan MJ, Bailey-Olson M, Harmatz P, Shankar SP, Cagle S, Ali N, Steiner RD, Wozniak J, Lim KO, Whitley CB. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct;116(1-2):61-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.002. Epub 2015 Jun 17.
- Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E, Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder K, Naldini L, Biffi A. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5130-9. doi: 10.1182/blood-2010-04-278234. Epub 2010 Sep 16.
- Weisstein JS, Delgado E, Steinbach LS, Hart K, Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation. J Pediatr Orthop. 2004 Jan-Feb;24(1):97-101. doi: 10.1097/00004694-200401000-00019.
- Wraith JE, Rogers JG, Danks DM. The mucopolysaccharidoses. Aust Paediatr J. 1987 Dec;23(6):329-34. doi: 10.1111/j.1440-1754.1987.tb00284.x.
- Gentner B, Tucci F, Galimberti S, Fumagalli F, De Pellegrin M, Silvani P, Camesasca C, Pontesilli S, Darin S, Ciotti F, Sarzana M, Consiglieri G, Filisetti C, Forni G, Passerini L, Tomasoni D, Cesana D, Calabria A, Spinozzi G, Cicalese MP, Calbi V, Migliavacca M, Barzaghi F, Ferrua F, Gallo V, Miglietta S, Zonari E, Cheruku PS, Forni C, Facchini M, Corti A, Gabaldo M, Zancan S, Gasperini S, Rovelli A, Boelens JJ, Jones SA, Wynn R, Baldoli C, Montini E, Gregori S, Ciceri F, Valsecchi MG, la Marca G, Parini R, Naldini L, Aiuti A, Bernardo ME; MPSI Study Group. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2106596.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
11. mai 2018
Primær fullføring (Forventet)
1. januar 2025
Studiet fullført (Forventet)
1. januar 2025
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
22. mars 2018
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
28. mars 2018
Først lagt ut (Faktiske)
5. april 2018
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
13. august 2021
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
6. august 2021
Sist bekreftet
1. august 2021
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2017-002430-23
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
Ubestemt
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Mucopolysaccharidosis IH
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaTilbaketrukketMukopolysakkaridose Type IH | Mukopolysakkaridose type IH (MPS IH, Hurler syndrom) | MPS IH, Hurler syndrom
-
Immusoft of CA, Inc.RekrutteringMukopolysakkaridose IH/S | Mukopolysakkaridose ISForente stater
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaRekrutteringMukopolysakkaridose type I | Hematopoetisk celletransplantasjonForente stater
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaAvsluttetHurler syndrom | Mukopolysakkaridose Type IH | MPS IForente stater
-
Orchard TherapeuticsRekrutteringMPS-IH (Hurler syndrom)Nederland, Forente stater, Italia, Storbritannia