Genterapi med modifiserte autologe hematopoietiske stamceller for behandling av pasienter med mukopolysakkaridose type I, Hurler-variant (TigetT10_MPSIH)
2. desember 2025 oppdatert av: Orchard Therapeutics
Fase I/II-studie som evaluerer sikkerhet og effektivitet av autologe hematopoietiske stam- og stamceller genetisk modifisert med IDUA Lentiviral vektorkoding for det humane α-L-iduronidase-genet for behandling av pasienter berørt av mukopolysakkaridose type I, Hurler-variant
Dette er en fase I/II-studie som evaluerer sikkerhet og effekt av autologe hematopoetiske stam- og stamceller genetisk modifisert med IDUA lentiviral vektor som koder for det humane α-L-iduronidase-genet for behandling av pasienter påvirket av Mucopolysaccharidosis Type I, Hurler-variant
Studieoversikt
Status
Aktiv, ikke rekrutterende
Forhold
Detaljert beskrivelse
Pediatriske pasienter med mukopolysakkaridose type I vil bli behandlet med genmodifiserte autologe hematopoietiske stamceller samlet fra mobilisert perifert blod (eller benmarg hvis mobilisering ikke er mulig) og transdusert med IDUA lentiviral vektor som koder for det humane α-L-iduronidase genet.
Pasientene vil bli fulgt i 5 år etter genterapi. Etter å ha fullført deltakelse i denne studien, vil forsøkspersoner bli tilbudt å melde seg inn i en godkjent langtidsoppfølgingsstudie (LTFU) som vil muliggjøre fortsatt oppfølging i opptil 15 år etter behandling (i henhold til regulatoriske retningslinjer for oppfølging av pasienter behandlet med ATMPer).
Studietype
Intervensjonell
Registrering (Faktiske)
8
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Kontakter og plasseringer
Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.
Studiesteder
-
-
-
Milan, Italia, 20132
- Ospedale San Raffaele
-
-
Deltakelseskriterier
Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
4 uker til 11 år (Barn)
Tar imot friske frivillige
Nei
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Skriftlig informert samtykke fra forelder/verge
- Kjønn: menn og kvinner
- Alder: ≥ 28 dager og ≤ 11 år
- Biokjemisk og molekylært bevist MPS IH
- Lansky-indeks >80 %
- Indikasjon på hematopoetisk stamcelletransplantasjon
- Mangel på en ikke-heterozygot (for mutert IDUA) HLA-matchet søskendonor eller en ≥7/8 (4 siffer høyoppløselig typing) HLA-matchet navlestrengsbloddonor med en cellularitet ≥5 x 10^7 Total Nucleated Cells (TNC) )/Kg etter 1 måneds søk.(Dette kriteriet vil ikke gjelde for pasienter hvis opprinnelsesland ikke tilbyr ubeslektet donor-navlestrengsblodtransplantasjon).
- Tilstrekkelig hjerte-, nyre-, lever- og lungefunksjoner
Ekskluderingskriterier:
- Bruk av andre undersøkelsesmidler innen 4 uker før studieregistrering (innen 6 uker hvis bruk av langtidsvirkende midler)
- Alvorlig, aktiv viral, bakteriell eller soppinfeksjon ved kvalifiseringsevaluering
- Pasienter påvirket av neoplasi eller familiehistorie med familiære kreftsyndromer
- Cytogenetiske endringer assosiert med høy risiko for å utvikle hematologiske maligniteter
- Historie med ukontrollerte anfall
- Pasienter med endeorganskade eller annen alvorlig sykdom som etter utforskerens vurdering ville gjøre pasienten uegnet for å delta i denne studien
- Positivitet for HIV (serologi eller RNA), og/eller HbsAg og/eller HBV DNA og/eller HCV RNA og/eller Treponema Pallidum eller Mycoplasma aktiv infeksjon
- Pasienter med DQ/IQ <70
- Tidligere allogen hematopoietiske stamceller transplantasjon eller genterapi med et annet produkt
- Kontraindikasjoner for PeIMP (G-CSF, Plerixafor, Busulfan, Fludarabin, Rituximab)
Studieplan
Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Intervensjonsmodell: Enkeltgruppeoppdrag
- Masking: Ingen (Open Label)
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentell: Behandling
Genterapi (autolog, CD34+ celleanriket cellefraksjon som inneholder HSCs, transdusert med IDUA LV som koder for det humane IDUA-genet og kryokonservert i kryoformuleringsmedium)
|
Måldosen for legemiddelproduktet er mer eller lik 8x10^6 CD34+ celler/Kg, med en minimumsdose på 4x10^6 CD34+ celler/Kg og en maksimal dose på 35x10^6 CD34+ celler/Kg. Produktet vil bli injisert intravenøst. |
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Generell overlevelse
Tidsramme: 8 år
|
Antall og prosentandel av forsøkspersoner som var i live ved studiens avslutning
|
8 år
|
|
Oppnåelse av hematologisk engraftment
Tidsramme: innen dag +45 etter genterapi
|
Prosentandel av pasienter med både antall nøytrofiler over 500/mm³ og blodplater over 20 000/mm³ (i fravær av blodplateoverføring i syv påfølgende dager) i tre påfølgende blodprøver i løpet av de første 45 dagene etter ATIMP-injeksjon.
|
innen dag +45 etter genterapi
|
|
Sikkerhet ved administrering av autologe hematopoietiske stamceller transdusert med IDUA LV - Korttids toleranse
Tidsramme: 0-24 timer fra ATIMP-injeksjon
|
Prosentandel av forsøkspersoner som ikke opplever korttids bivirkninger av noen grad og systemiske reaksjoner
|
0-24 timer fra ATIMP-injeksjon
|
|
Sikkerhet ved administrering av autologe hematopoietiske stamceller transdusert med IDUA LV - Fravær av replikasjonskompetent lentivirus
Tidsramme: Vurdert på flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
Prosentandel av forsøkspersoner uten Replication Competent Lentivirus
|
Vurdert på flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
|
Sikkerhet ved administrering av autologe hematopoietiske stamceller transdusert med IDUA LV - Fravær av malignitet eller unormal klonal proliferasjon
Tidsramme: Vurdert på flere tidspunkt opptil 8 år etter behandling
|
Prosentandel av forsøkspersoner uten unormal klonal proliferasjon
|
Vurdert på flere tidspunkt opptil 8 år etter behandling
|
|
Total sikkerhet og tolerabilitet (AE)
Tidsramme: Vurdert på flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
Antall bivirkninger (forventede/uforventede og/eller relaterte/ikke-relaterte) og alvorlige bivirkninger (forventede/uforventede og/eller relaterte/ikke-relaterte) og prosentandelen av forsøkspersoner som opplever bivirkninger (forventede/uforventede og/eller relaterte/ikke-relaterte) og alvorlige bivirkninger (forventede/uforventede og/eller relaterte/ikke-relaterte) vil bli oppsummert etter alvorlighetsgrad og innenfor involvert organsystem.
Narrativer vil også bli presentert.
Forekomstfrekvensen av disse hendelsene vil også bli estimert.
|
Vurdert på flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
|
IDUA-aktivitet i blod (opp til suprafysiologiske nivåer) 1 år etter behandling
Tidsramme: Vurdert ved flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
IDUA-aktivitet målt på tørket perifert blodprøve
|
Vurdert ved flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Anti-IDUA-antistoff immunrespons
Tidsramme: Vurdert ved flere tidspunkt opptil 8 år etter behandling
|
Tilstedeværelse eller fravær og titer av anti-IDUA-antistoff i serum
|
Vurdert ved flere tidspunkt opptil 8 år etter behandling
|
|
Oppnåelse av suprafysiologisk IDUA-aktivitet i blod
Tidsramme: Vurdert på flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
IDUA-aktivitet målt på perifere blodprøver opp til suprafysiologiske nivåer sammenlignet med friske donorer.
Et suprafysiologisk IDUA-nivå er definert som >24,31 µmol/L/t, som er 97,5. persentilen av IDUA-fordelingen hos friske barn
|
Vurdert på flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
|
IDUA-aktivitet i plasma
Tidsramme: Vurdert ved flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
IDUA-aktivitet målt på plasmaprøver fra perifert blod.
|
Vurdert ved flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
|
Engraftment av transduserte celler ≥ 0.30 VCN/genom
Tidsramme: Vurdert på flere tidspunkter inntil 8 år etter behandling
|
Prosentandel av forsøkspersoner med engraftment av transduserte celler ≥ 0,30 VCN/genom i perifere blod mononukleære celler (PBMC) og/eller beinmargs progenitorceller.
|
Vurdert på flere tidspunkter inntil 8 år etter behandling
|
|
Normalisering av urinære GAGer
Tidsramme: Vurdert på flere tidspunkter inntil 8 år etter behandling
|
Prosentandel av forsøkspersoner som oppnår normalisering av urinære GAG-nivåer (heparansulfat og dermatansulfat) målt ved HPLC
|
Vurdert på flere tidspunkter inntil 8 år etter behandling
|
|
Normalisering av milt og lever
Tidsramme: Vurdert på flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
Prosentandel av forsøkspersoner med normal milt og lever vurdert ved klinisk undersøkelse (palpasjon) og/eller ultralyd
|
Vurdert på flere tidspunkter opptil 8 år etter behandling
|
|
Veksthastighet
Tidsramme: Vurdert ved flere tidspunkter opp til 8 år etter behandling
|
lengde/høyde for alder og cm/år persentiler
|
Vurdert ved flere tidspunkter opp til 8 år etter behandling
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.
Sponsor
Samarbeidspartnere
Publikasjoner og nyttige lenker
Den som er ansvarlig for å legge inn informasjon om studien leverer frivillig disse publikasjonene. Disse kan handle om alt relatert til studiet.
Generelle publikasjoner
- Cartier N, Hacein-Bey-Abina S, Bartholomae CC, Veres G, Schmidt M, Kutschera I, Vidaud M, Abel U, Dal-Cortivo L, Caccavelli L, Mahlaoui N, Kiermer V, Mittelstaedt D, Bellesme C, Lahlou N, Lefrere F, Blanche S, Audit M, Payen E, Leboulch P, l'Homme B, Bougneres P, Von Kalle C, Fischer A, Cavazzana-Calvo M, Aubourg P. Hematopoietic stem cell gene therapy with a lentiviral vector in X-linked adrenoleukodystrophy. Science. 2009 Nov 6;326(5954):818-23. doi: 10.1126/science.1171242.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Montini E, Cesana D, Schmidt M, Sanvito F, Ponzoni M, Bartholomae C, Sergi Sergi L, Benedicenti F, Ambrosi A, Di Serio C, Doglioni C, von Kalle C, Naldini L. Hematopoietic stem cell gene transfer in a tumor-prone mouse model uncovers low genotoxicity of lentiviral vector integration. Nat Biotechnol. 2006 Jun;24(6):687-96. doi: 10.1038/nbt1216. Epub 2006 May 28.
- Hong KT, Kang HJ, Kim NH, Kim MS, Lee JW, Kim H, Park KD, Shin HY, Ahn HS. Successful mobilization using a combination of plerixafor and G-CSF in pediatric patients who failed previous chemomobilization with G-CSF alone and possible complications of the treatment. J Hematol Oncol. 2012 Mar 30;5:14. doi: 10.1186/1756-8722-5-14.
- Aldenhoven M, Jones SA, Bonney D, Borrill RE, Coussons M, Mercer J, Bierings MB, Versluys B, van Hasselt PM, Wijburg FA, van der Ploeg AT, Wynn RF, Boelens JJ. Hematopoietic cell transplantation for mucopolysaccharidosis patients is safe and effective: results after implementation of international guidelines. Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1106-9. doi: 10.1016/j.bbmt.2015.02.011. Epub 2015 Feb 20.
- Capotondo A, Milazzo R, Politi LS, Quattrini A, Palini A, Plati T, Merella S, Nonis A, di Serio C, Montini E, Naldini L, Biffi A. Brain conditioning is instrumental for successful microglia reconstitution following hematopoietic stem cell transplantation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Sep 11;109(37):15018-23. doi: 10.1073/pnas.1205858109. Epub 2012 Aug 23.
- Martin HR, Poe MD, Provenzale JM, Kurtzberg J, Mendizabal A, Escolar ML. Neurodevelopmental outcomes of umbilical cord blood transplantation in metachromatic leukodystrophy. Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Apr;19(4):616-24. doi: 10.1016/j.bbmt.2013.01.010. Epub 2013 Jan 22.
- Muenzer J, Fisher A. Advances in the treatment of mucopolysaccharidosis type I. N Engl J Med. 2004 May 6;350(19):1932-4. doi: 10.1056/NEJMp048084. No abstract available.
- Shapiro EG, Nestrasil I, Rudser K, Delaney K, Kovac V, Ahmed A, Yund B, Orchard PJ, Eisengart J, Niklason GR, Raiman J, Mamak E, Cowan MJ, Bailey-Olson M, Harmatz P, Shankar SP, Cagle S, Ali N, Steiner RD, Wozniak J, Lim KO, Whitley CB. Neurocognition across the spectrum of mucopolysaccharidosis type I: Age, severity, and treatment. Mol Genet Metab. 2015 Sep-Oct;116(1-2):61-8. doi: 10.1016/j.ymgme.2015.06.002. Epub 2015 Jun 17.
- Visigalli I, Delai S, Politi LS, Di Domenico C, Cerri F, Mrak E, D'Isa R, Ungaro D, Stok M, Sanvito F, Mariani E, Staszewsky L, Godi C, Russo I, Cecere F, Del Carro U, Rubinacci A, Brambilla R, Quattrini A, Di Natale P, Ponder K, Naldini L, Biffi A. Gene therapy augments the efficacy of hematopoietic cell transplantation and fully corrects mucopolysaccharidosis type I phenotype in the mouse model. Blood. 2010 Dec 9;116(24):5130-9. doi: 10.1182/blood-2010-04-278234. Epub 2010 Sep 16.
- Weisstein JS, Delgado E, Steinbach LS, Hart K, Packman S. Musculoskeletal manifestations of Hurler syndrome: long-term follow-up after bone marrow transplantation. J Pediatr Orthop. 2004 Jan-Feb;24(1):97-101. doi: 10.1097/00004694-200401000-00019.
- Wraith JE, Rogers JG, Danks DM. The mucopolysaccharidoses. Aust Paediatr J. 1987 Dec;23(6):329-34. doi: 10.1111/j.1440-1754.1987.tb00284.x.
- Gentner B, Tucci F, Galimberti S, Fumagalli F, De Pellegrin M, Silvani P, Camesasca C, Pontesilli S, Darin S, Ciotti F, Sarzana M, Consiglieri G, Filisetti C, Forni G, Passerini L, Tomasoni D, Cesana D, Calabria A, Spinozzi G, Cicalese MP, Calbi V, Migliavacca M, Barzaghi F, Ferrua F, Gallo V, Miglietta S, Zonari E, Cheruku PS, Forni C, Facchini M, Corti A, Gabaldo M, Zancan S, Gasperini S, Rovelli A, Boelens JJ, Jones SA, Wynn R, Baldoli C, Montini E, Gregori S, Ciceri F, Valsecchi MG, la Marca G, Parini R, Naldini L, Aiuti A, Bernardo ME; MPSI Study Group. Hematopoietic Stem- and Progenitor-Cell Gene Therapy for Hurler Syndrome. N Engl J Med. 2021 Nov 18;385(21):1929-1940. doi: 10.1056/NEJMoa2106596.
Studierekorddatoer
Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
11. mai 2018
Primær fullføring (Antatt)
1. januar 2028
Studiet fullført (Antatt)
1. mars 2028
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
22. mars 2018
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
28. mars 2018
Først lagt ut (Faktiske)
5. april 2018
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Antatt)
9. desember 2025
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
2. desember 2025
Sist bekreftet
1. desember 2025
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
- Metabolisme, medfødte feil
- Genetiske sykdommer, medfødte
- Metabolske sykdommer
- Bindevevssykdommer
- Karbohydratmetabolisme, medfødte feil
- Lysosomale lagringssykdommer
- Mucinoser
- Mukopolysakkaridoser
- Medfødte, arvelige og neonatale sykdommer og abnormiteter
- Ernæringsmessige og metabolske sykdommer
- Hud- og bindevevssykdommer
- Mukopolysakkaridose I
- Profesjonell praksis
- Organisasjon og administrasjon
- Health Services Administration
- Helsevesenets kvalitet, tilgang og evaluering
- Epidemiologiske metoder
- Datainnsamling
- Helsevesenets evalueringsmekanismer
- Kvalitet på helsehjelpen
- Folkehelse
- Miljø og folkehelse
- Poster
- Praksisadministrasjon
- Medisinske poster
- Skjema- og journalkontroll
- Kontoradministrasjon
- Klinisk koding
Andre studie-ID-numre
- 2024-514870-29-00
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
UBESLUTTE
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Nei
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Nei
produkt produsert i og eksportert fra USA
Nei
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Mucopolysaccharidosis IH
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaTilbaketrukketMukopolysakkaridose Type IH | Mukopolysakkaridose type IH (MPS IH, Hurler syndrom) | MPS IH, Hurler syndrom
-
Cairo UniversityFullført
-
Immusoft of CA, Inc.RekrutteringMukopolysakkaridose IH/S | Mukopolysakkaridose ISForente stater
-
Wuhan Integrated Traditional Chinese and Western...Fullført
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaAktiv, ikke rekrutterendeMukopolysakkaridose type I | Hematopoetisk celletransplantasjonForente stater
-
Masonic Cancer Center, University of MinnesotaAvsluttetHurler syndrom | Mukopolysakkaridose Type IH | MPS IForente stater
-
Orchard TherapeuticsAktiv, ikke rekrutterendeMPS-IH (Hurler syndrom)Nederland, Italia, Storbritannia, Forente stater