Undersøgelse for at evaluere farmakokinetikken, farmakodynamikken og sikkerheden af ​​Vadadustat hos hæmodialysepatienter med anæmi forbundet med kronisk nyresygdom

Inklusionskriterier:

• Mand eller kvinde ≥18 år på tidspunktet for informeret samtykke
• Modtagelse af kronisk, ambulant in-center hæmodialyse tre gange om ugen for nyresygdom i slutstadiet i mindst 12 uger før screening
• Opretholdt på intravenøs erythropoiesis-stimulerende middel (ESA) behandling (gennemsnitlig dosis på <1,5 mikrogram pr. kilogram pr. uge for darbepoetin alfa, eller middeldosis på <300 enheder pr. kilogram pr. uge for epoetin alfa) i 8 uger før randomisering
• To hæmoglobinværdier mellem 8,5 og 10,5 gram pr. deciliter, inklusive, målt med mindst 4 dages mellemrum inden for 28 dage før randomisering
• Efterforsker fastslår, at deltageren sandsynligvis ikke har brug for redningsterapi (ESA-administration eller transfusion af røde blodlegemer) eller kræve afbrydelse eller seponering af undersøgelseslægemidlet inden for de næste 30 dage
• Serumferritin ≥100 nanogram pr. milliliter og transferrinmætning ≥20 % inden for den 28-dages screeningsperiode før randomisering
• Folat- og vitamin B12-målinger ≥ nedre normalgrænse inden for den 28-dages screeningsperiode før randomisering
• Hæmodialysetilstrækkelighed (Kt/Vurea) som angivet ved single-pool Kt/Vurea ≥1,2 ved brug af den seneste historiske måling inden for 12 uger før randomisering
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som er ikke-ammende, ikke gravide som bekræftet af en negativ serumgraviditetstest ved screening inden for 9 dage før dosering på dag 1, og som bruger og accepterer at fortsætte med at bruge en acceptabel præventionsmetode i mindst 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Acceptabel brug af prævention er beskrevet i protokollen.
• Kvindelige deltagere i ikke-fertil alder, som enten er kirurgisk sterile (f.eks. hysterektomi, bilateral tubal ligering, bilateral oophorektomi) eller postmenopausale (>12 måneder med spontan og kontinuerlig amenoré hos en kvinde >55 år gammel eller >12 måneder med spontan og kontinuerlig amenoré med et follikelstimulerende hormon [FSH] niveau >40 internationale enheder pr. liter hos en kvinde <55 år gammel)
• Kvindelige deltagere i den fødedygtige alder, som accepterer ikke at donere æg under undersøgelsen og i mindst 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet
• Mandlige deltagere, der ikke har fået foretaget en vasektomi, skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode fra tidspunktet for første dosis af undersøgelseslægemidlet indtil 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet og ikke at donere sæd under undersøgelsen og i mindst 30 dage. dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Acceptabel brug af prævention er beskrevet i protokollen.
• Forstår undersøgelsens procedurer og krav og giver skriftligt informeret samtykke og autorisation til videregivelse af beskyttede sundhedsoplysninger

Ekskluderingskriterier:

• Behandlet med enhver anden HMG-CoA-reduktasehæmmer (statin) end atorvastatin, pravastatin, simvastatin eller rosuvastatin inden for den 28-dages screeningsperiode før randomisering. Inden for den 28-dages screeningsperiode forud for randomisering er den maksimalt tilladte dosis af simvastatin 20 milligram (mg) dagligt, og den maksimalt tilladte dosis af rosuvastatin er 10 mg dagligt. Disse begrænsninger gælder også for doseringsperioden.
• Behandlet med klinisk relevante substrater af brystcancer-resistent protein (BCRP) transporter (f.eks. sulfasalazin, methotrexat, mitoxantron, imatinib, irinotecan, lapatinib, topotecan, tenofovir, glecaprevir, pibrentasir eller sofosbuvir) inden for tilfældig 30 dage før tilfældig behandling
• Anæmi med en anden årsag end kronisk nyresygdom (f.eks. seglcellesygdom, myelodysplastiske syndromer, knoglemarvsfibrose, hæmatologisk malignitet, myelom, hæmolytisk anæmi, thalassæmi eller pure red cell aplasia)
• Aktiv blødning eller blodtab inden for 8 uger før randomisering
• Transfusion af røde blodlegemer inden for 8 uger før randomisering
• Forventes at standse hæmodialyse eller ændre dialysemodalitet under undersøgelsen
• Anamnese med kronisk leversygdom (f.eks. kronisk infektiøs hepatitis, kronisk autoimmun leversygdom, skrumpelever eller fibrose i leveren)
• Aspartataminotransferase (AST)/serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT), alaninaminotransferase (ALT)/serumglutamin-pyrodruesyretransaminase (SGPT) eller total bilirubin >1,5× øvre normalgrænse (ULN) inden for den 28-dages screeningsperiode før randomisering. Deltagere med en historie med Gilberts syndrom kan deltage i undersøgelsen, hvis de ikke er gulsotede, har en total bilirubin <3 × ULN og ASAT og ALAT er ikke >1,5 × ULN.
• Aktuel ukontrolleret hypertension, der ville kontraindicere brugen af ​​darbepoetin alfa eller epoetin alfa som bestemt af investigator
• Akut koronarsyndrom (hospitalisering for ustabil angina eller myokardieinfarkt), kirurgisk eller perkutan intervention for koronar, cerebrovaskulær eller perifer arteriesygdom (aorta eller underekstremitet), kirurgisk eller perkutan klapudskiftning eller reparation, vedvarende ventrikulær takykardi (hospital indlæggelse for hjertesvigt HF) eller New York Heart Association klasse IV HF, eller slagtilfælde inden for 12 uger før randomisering
• Anamnese med ny eller tilbagevendende malignitet inden for 2 år før screening eller i øjeblikket i behandling eller undertrykkende behandling for cancer. Deltagere med behandlet basalcellecarcinom i huden, kurativt resekeret pladecellecarcinom i huden eller cervikal carcinom in situ kan deltage i undersøgelsen.
• Anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 12 uger før randomisering
• Anamnese med hæmosiderose eller hæmokromatose
• Historie om bilateral indfødt nefrektomi
• Anamnese med fungerende organtransplantation bortset fra hornhindetransplantation
• Planlagt organtransplantation fra en levende donor eller på ventelisten til nyretransplantation eller forventes at modtage en transplantation under undersøgelsen
• Anamnese med en tidligere hæmatopoietisk stamcelle- eller knoglemarvstransplantation (stamcelleterapi for knæledgigt er ikke udelukket)
• Kendt overfølsomhed over for vadadustat hjælpestoffer eller over for darbepoetin alfa eller epoetin alfa
• Brug af et forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er længst) før randomisering
• Forudgående administration af en hypoxi-inducerbar faktor prolyl-hydroxylase, herunder vadadustat
• Enhver anden grund, som efter investigators mening ville gøre deltageren uegnet til at deltage i undersøgelsen
• Behandlet med probenecid inden for den 28-dages screeningsperiode før randomisering eller under undersøgelsens behandlingsvarighed