Studie zur Bewertung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik und Sicherheit von Vadadustat bei Hämodialysepatienten mit Anämie im Zusammenhang mit chronischer Nierenerkrankung

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung
• Erhalten chronischer, ambulanter Hämodialyse im Zentrum dreimal wöchentlich wegen Nierenerkrankung im Endstadium für mindestens 12 Wochen vor dem Screening
• Fortgesetzte intravenöse Behandlung mit Erythropoese-stimulierenden Wirkstoffen (ESA) (mittlere Dosis von < 1,5 Mikrogramm pro Kilogramm pro Woche für Darbepoetin alfa oder mittlere Dosis von < 300 Einheiten pro Kilogramm pro Woche für Epoetin alfa) für 8 Wochen vor der Randomisierung
• Zwei Hämoglobinwerte zwischen 8,5 und 10,5 Gramm pro Deziliter einschließlich, gemessen im Abstand von mindestens 4 Tagen innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
• Der Prüfer stellt fest, dass der Teilnehmer innerhalb der nächsten 30 Tage wahrscheinlich keine Notfalltherapie (ESA-Verabreichung oder Erythrozytentransfusion) benötigt oder eine Unterbrechung oder ein Absetzen des Studienmedikaments benötigt
• Serum-Ferritin ≥ 100 Nanogramm pro Milliliter und Transferrin-Sättigung ≥ 20 % innerhalb des 28-tägigen Screening-Zeitraums vor der Randomisierung
• Folat- und Vitamin-B12-Messungen ≥ Untergrenze des Normalwerts innerhalb des 28-tägigen Screening-Zeitraums vor der Randomisierung
• Angemessenheit der Hämodialyse (Kt/Vharnstoff), wie angezeigt durch Einzelpool-Kt/Vharnstoff ≥ 1,2 unter Verwendung der letzten historischen Messung innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die nicht stillen, nicht schwanger sind, was durch einen negativen Serum-Schwangerschaftstest beim Screening innerhalb von 9 Tagen vor der Dosierung an Tag 1 bestätigt wurde und mindestens für mindestens eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden und zustimmen, diese weiterhin anzuwenden 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die akzeptable Anwendung von Verhütungsmitteln ist im Protokoll beschrieben.
• Weibliche Teilnehmerinnen im nicht gebärfähigen Alter, die entweder chirurgisch steril (z. B. Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur, bilaterale Ovarektomie) oder postmenopausal (> 12 Monate spontane und kontinuierliche Amenorrhoe bei einer Frau > 55 Jahre oder > 12 Monate) sind spontane und andauernde Amenorrhoe mit einem follikelstimulierenden Hormon [FSH]-Spiegel >40 Internationale Einheiten pro Liter bei einer Frau <55 Jahre alt)
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter, die zustimmen, während der Studie und für mindestens 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments keine Eizellen zu spenden
• Männliche Teilnehmer, die sich keiner Vasektomie unterzogen haben, müssen zustimmen, ab dem Zeitpunkt der ersten Dosis des Studienmedikaments bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden und während der Studie und für mindestens 30 Tage kein Sperma zu spenden Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments. Die akzeptable Anwendung von Verhütungsmitteln ist im Protokoll beschrieben.
• Versteht die Verfahren und Anforderungen der Studie und erteilt eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung zur Offenlegung geschützter Gesundheitsinformationen

Ausschlusskriterien:

• Behandelt mit einem anderen HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor (Statin) als Atorvastatin, Pravastatin, Simvastatin oder Rosuvastatin innerhalb des 28-tägigen Screening-Zeitraums vor der Randomisierung. Innerhalb des 28-tägigen Untersuchungszeitraums vor der Randomisierung beträgt die maximal zulässige Simvastatin-Dosis 20 Milligramm (mg) täglich und die maximal zulässige Rosuvastatin-Dosis 10 mg täglich. Diese Einschränkungen gelten auch für den Dosierungszeitraum.
• Behandlung mit klinisch relevanten Substraten des Brustkrebs-resistenten Proteins (BCRP)-Transporters (z. B. Sulfasalazin, Methotrexat, Mitoxantron, Imatinib, Irinotecan, Lapatinib, Topotecan, Tenofovir, Glecaprevir, Pibrentasir oder Sofosbuvir) innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung
• Anämie mit einer anderen Ursache als einer chronischen Nierenerkrankung (z. B. Sichelzellenanämie, myelodysplastische Syndrome, Knochenmarkfibrose, hämatologische Malignität, Myelom, hämolytische Anämie, Thalassämie oder reine Erythrozytenaplasie)
• Aktive Blutung oder Blutverlust innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung
• Erythrozytentransfusion innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung
• Voraussichtlicher Abbruch der Hämodialyse oder Änderung der Dialysemodalität während der Studie
• Chronische Lebererkrankung in der Vorgeschichte (z. B. chronische infektiöse Hepatitis, chronische autoimmune Lebererkrankung, Leberzirrhose oder Leberfibrose)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase (SGOT), Alanin-Aminotransferase (ALT)/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (SGPT) oder Gesamtbilirubin > 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) innerhalb der 28-tägigen Screening-Periode vor Randomisierung. Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte können an der Studie teilnehmen, wenn sie nicht an Gelbsucht leiden, ein Gesamtbilirubin < 3 × ULN haben und AST und ALT nicht > 1,5 × sind ULN.
• Aktueller unkontrollierter Bluthochdruck, der die Anwendung von Darbepoetin alfa oder Epoetin alfa nach Feststellung des Prüfarztes kontraindizieren würde
• Akutes Koronarsyndrom (Krankenhausaufenthalt wegen instabiler Angina oder Myokardinfarkt), chirurgischer oder perkutaner Eingriff wegen koronarer, zerebrovaskulärer oder peripherer Arterienerkrankung (Aorta oder untere Extremität), chirurgischer oder perkutaner Klappenersatz oder -reparatur, anhaltende ventrikuläre Tachykardie, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz ( Herzinsuffizienz) oder New York Heart Association Klasse IV Herzinsuffizienz oder Schlaganfall innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung
• Vorgeschichte neuer oder rezidivierender Malignität innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening oder derzeitiger Behandlung oder Suppressionstherapie gegen Krebs. Teilnehmer mit behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, kurativ reseziertem Plattenepithelkarzinom der Haut oder Zervixkarzinom in situ können an der Studie teilnehmen.
• Vorgeschichte einer tiefen Venenthrombose oder Lungenembolie innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung
• Geschichte der Hämosiderose oder Hämochromatose
• Geschichte der bilateralen nativen Nephrektomie
• Vorgeschichte einer funktionierenden Organtransplantation außer einer Hornhauttransplantation
• Geplante Organtransplantation von einem Lebendspender oder auf der Warteliste für Nierentransplantationen oder erwartet, während der Studie eine Transplantation zu erhalten
• Vorgeschichte einer früheren hämatopoetischen Stammzell- oder Knochenmarktransplantation (Stammzelltherapie bei Kniearthritis ist nicht ausgeschlossen)
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Hilfsstoffe von Vadadustat oder gegen Darbepoetin alfa oder Epoetin alfa
• Verwendung eines Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Randomisierung
• Vorherige Verabreichung eines Hypoxie-induzierbaren Faktors Prolyl-Hydroxylase, einschließlich Vadadustat
• Jeder andere Grund, der den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes nicht für die Teilnahme an der Studie geeignet machen würde
• Behandelt mit Probenecid innerhalb des 28-tägigen Screening-Zeitraums vor der Randomisierung oder während der Behandlungsdauer der Studie