Estudo para Avaliar a Farmacocinética, Farmacodinâmica e Segurança do Vadadustat em Hemodiálise Indivíduos com Anemia Associada à Doença Renal Crônica

Critério de inclusão:

• Homem ou mulher ≥18 anos de idade no momento do consentimento informado
• Receber hemodiálise ambulatorial crônica em centro três vezes por semana para doença renal em estágio terminal por pelo menos 12 semanas antes da triagem
• Mantido em terapia intravenosa com agente estimulante da eritropoiese (AEE) (dose média de <1,5 microgramas por quilograma por semana para darbepoetina alfa, ou dose média de <300 unidades por quilograma por semana para epoetina alfa) por 8 semanas antes da randomização
• Dois valores de hemoglobina entre 8,5 e 10,5 gramas por decilitro, inclusive, medidos com pelo menos 4 dias de intervalo nos 28 dias anteriores à randomização
• O investigador determina que o participante provavelmente não precisará de terapia de resgate (administração de ESA ou transfusão de glóbulos vermelhos) ou requer interrupção ou descontinuação do medicamento do estudo nos próximos 30 dias
• Ferritina sérica ≥100 nanogramas por mililitro e saturação de transferrina ≥20% no período de triagem de 28 dias antes da randomização
• Medições de folato e vitamina B12 ≥ limite inferior do normal dentro do período de triagem de 28 dias antes da randomização
• Adequação da hemodiálise (Kt/Vuréia) conforme indicado por Kt/Vuréia de pool único ≥1,2 usando a medição histórica mais recente dentro de 12 semanas antes da randomização
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar que não estejam amamentando, não grávidas, conforme confirmado por um teste de gravidez sérico negativo na Triagem dentro de 9 dias antes da dosagem no Dia 1, e usando, e concordando em continuar usando, um método contraceptivo aceitável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo até 30 dias após a última dose do medicamento em estudo. O uso aceitável de anticoncepcionais é descrito no protocolo.
• Participantes do sexo feminino sem potencial para engravidar que são cirurgicamente estéreis (por exemplo, histerectomia, laqueadura bilateral, ooforectomia bilateral) ou pós-menopáusicas (>12 meses de amenorréia espontânea e contínua em uma mulher com mais de 55 anos de idade ou >12 meses de amenorréia espontânea e contínua com nível de hormônio folículo estimulante [FSH] >40 Unidades Internacionais por Litro em uma mulher <55 anos de idade)
• Participantes do sexo feminino com potencial para engravidar que concordam em não doar óvulos durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo
• Os participantes do sexo masculino que não fizeram vasectomia devem concordar em usar um método aceitável de contracepção desde o momento da primeira dose do medicamento do estudo até 30 dias após a última dose do medicamento do estudo e não doar esperma durante o estudo e por pelo menos 30 dias após a última dose do medicamento do estudo. O uso aceitável de anticoncepcionais é descrito no protocolo.
• Compreende os procedimentos e requisitos do estudo e fornece consentimento informado por escrito e autorização para divulgação de informações de saúde protegidas

Critério de exclusão:

• Tratados com qualquer inibidor da HMG-CoA redutase (estatina) diferente de atorvastatina, pravastatina, sinvastatina ou rosuvastatina dentro do período de triagem de 28 dias antes da randomização. Dentro do período de triagem de 28 dias antes da randomização, a dose máxima permitida de sinvastatina é de 20 miligramas (mg) por dia, e a dose máxima permitida de rosuvastatina é de 10 mg por dia. Estas restrições também se aplicam ao período de dosagem.
• Tratados com substratos clinicamente relevantes do transportador de proteína resistente ao câncer de mama (BCRP) (por exemplo, sulfasalazina, metotrexato, mitoxantrona, imatinibe, irinotecano, lapatinibe, topotecano, tenofovir, glecaprevir, pibrentasir ou sofosbuvir) dentro de 30 dias antes da randomização
• Anemia com outra causa que não doença renal crônica (por exemplo, doença falciforme, síndromes mielodisplásicas, fibrose da medula óssea, malignidade hematológica, mieloma, anemia hemolítica, talassemia ou aplasia eritrocitária pura)
• Sangramento ativo ou perda de sangue dentro de 8 semanas antes da randomização
• Transfusão de glóbulos vermelhos dentro de 8 semanas antes da randomização
• Previsão de descontinuar a hemodiálise ou mudar a modalidade de diálise durante o estudo
• História de doença hepática crônica (por exemplo, hepatite infecciosa crônica, doença hepática autoimune crônica, cirrose ou fibrose do fígado)
• Aspartato aminotransferase (AST)/transaminase oxaloacética glutâmica sérica (SGOT), alanina aminotransferase (ALT)/transaminase pirúvica glutâmica sérica (SGPT) ou bilirrubina total >1,5 × limite superior do normal (LSN) dentro do período de triagem de 28 dias antes de Randomization. Participantes com histórico de síndrome de Gilbert podem participar do estudo se não apresentarem icterícia, bilirrubina total <3 × LSN e AST e ALT não >1,5× ULN.
• Hipertensão não controlada atual que contra-indicaria o uso de darbepoetina alfa ou epoetina alfa conforme determinado pelo investigador
• Síndrome coronariana aguda (hospitalização por angina instável ou infarto do miocárdio), intervenção cirúrgica ou percutânea para doença coronariana, cerebrovascular ou arterial periférica (aórtica ou extremidade inferior), substituição ou reparo valvular cirúrgico ou percutâneo, taquicardia ventricular sustentada, hospitalização por insuficiência cardíaca ( IC) ou IC classe IV da New York Heart Association, ou acidente vascular cerebral nas 12 semanas anteriores à randomização
• História de malignidade nova ou recorrente dentro de 2 anos antes da triagem ou atualmente recebendo tratamento ou terapia supressiva para o câncer. Os participantes com carcinoma basocelular da pele tratado, carcinoma escamoso da pele ressecado curativamente ou carcinoma cervical in situ podem participar do estudo.
• Histórico de trombose venosa profunda ou embolia pulmonar nas 12 semanas anteriores à randomização
• História de hemossiderose ou hemocromatose
• História de nefrectomia nativa bilateral
• Histórico de transplante de órgãos funcionais, exceto transplante de córnea
• Transplante de órgão agendado de um doador vivo ou na lista de espera para transplante de rim ou com expectativa de receber um transplante durante o estudo
• Histórico de transplante prévio de células-tronco hematopoiéticas ou de medula óssea (terapia com células-tronco para artrite do joelho não está excluída)
• Hipersensibilidade conhecida aos excipientes do vadadustat ou à darbepoetina alfa ou epoetina alfa
• Uso de um medicamento experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas do medicamento experimental (o que for mais longo) antes da randomização
• Administração prévia de um fator induzível por hipóxia prolil-hidroxilase, incluindo vadadustat
• Qualquer outro motivo que, na opinião do investigador, tornaria o participante não adequado para participar do estudo
• Tratados com probenecida dentro do período de triagem de 28 dias antes da randomização ou durante a duração do tratamento do estudo