Estudio para evaluar la farmacocinética, la farmacodinámica y la seguridad de vadadustat en sujetos en hemodiálisis con anemia asociada a enfermedad renal crónica

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer ≥18 años de edad en el momento del consentimiento informado
• Recibir hemodiálisis ambulatoria crónica en el centro tres veces por semana para enfermedad renal en etapa terminal durante al menos 12 semanas antes de la selección
• Tratamiento con agente estimulante de la eritropoyesis (AEE) por vía intravenosa (dosis media de <1,5 microgramos por kilogramo por semana para darbepoetina alfa, o dosis media de <300 unidades por kilogramo por semana para epoetina alfa) durante 8 semanas antes de la aleatorización
• Dos valores de hemoglobina entre 8,5 y 10,5 gramos por decilitro, inclusive, medidos con al menos 4 días de diferencia dentro de los 28 días anteriores a la aleatorización
• El investigador determina que no es probable que el participante necesite terapia de rescate (administración de ESA o transfusión de glóbulos rojos) o requiera la interrupción o suspensión del fármaco del estudio dentro de los próximos 30 días
• Ferritina sérica ≥100 nanogramos por mililitro y saturación de transferrina ≥20 % dentro del período de selección de 28 días antes de la aleatorización
• Mediciones de folato y vitamina B12 ≥ límite inferior de lo normal dentro del período de selección de 28 días antes de la aleatorización
• Adecuación de la hemodiálisis (Kt/Vurea) según lo indicado por Kt/Vurea de grupo único ≥1,2 utilizando la medición histórica más reciente dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización
• Participantes femeninas en edad fértil que no están amamantando, no embarazadas según lo confirmado por una prueba de embarazo en suero negativa en la selección dentro de los 9 días anteriores a la dosificación el día 1, y que usan, y aceptan continuar usando, un método anticonceptivo aceptable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. El uso aceptable de anticonceptivos se describe en el protocolo.
• Mujeres participantes en edad fértil que son estériles quirúrgicamente (p. ej., histerectomía, ligadura de trompas bilateral, ovariectomía bilateral) o posmenopáusicas (>12 meses de amenorrea espontánea y continua en una mujer de >55 años o >12 meses de amenorrea espontánea y continua con un nivel de hormona folículo estimulante [FSH] >40 Unidades Internacionales por Litro en una mujer <55 años)
• Mujeres participantes en edad fértil que aceptan no donar óvulos durante el estudio y durante al menos 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los participantes masculinos que no se hayan sometido a una vasectomía deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable desde el momento de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio, y no donar esperma durante el estudio y durante al menos 30 días. días después de la última dosis del fármaco del estudio. El uso aceptable de anticonceptivos se describe en el protocolo.
• Entiende los procedimientos y requisitos del estudio y proporciona consentimiento informado por escrito y autorización para la divulgación de información de salud protegida

Criterio de exclusión:

• Tratado con cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) que no sea atorvastatina, pravastatina, simvastatina o rosuvastatina dentro del período de selección de 28 días antes de la aleatorización. Dentro del período de selección de 28 días antes de la aleatorización, la dosis máxima permitida de simvastatina es de 20 miligramos (mg) diarios y la dosis máxima permitida de rosuvastatina es de 10 mg diarios. Estas restricciones también se aplican al período de dosificación.
• Tratado con sustratos clínicamente relevantes del transportador de proteína resistente al cáncer de mama (BCRP) (p. ej., sulfasalazina, metotrexato, mitoxantrona, imatinib, irinotecán, lapatinib, topotecán, tenofovir, glecaprevir, pibrentasir o sofosbuvir) en los 30 días anteriores a la aleatorización
• Anemia con una causa distinta a la enfermedad renal crónica (por ejemplo, enfermedad de células falciformes, síndromes mielodisplásicos, fibrosis de la médula ósea, malignidad hematológica, mieloma, anemia hemolítica, talasemia o aplasia pura de glóbulos rojos)
• Sangrado activo o pérdida de sangre dentro de las 8 semanas previas a la aleatorización
• Transfusión de glóbulos rojos dentro de las 8 semanas previas a la aleatorización
• Se espera que suspenda la hemodiálisis o cambie la modalidad de diálisis durante el estudio
• Antecedentes de enfermedad hepática crónica (por ejemplo, hepatitis infecciosa crónica, enfermedad hepática autoinmune crónica, cirrosis o fibrosis del hígado)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/transaminasa glutámico oxaloacética sérica (SGOT), alanina aminotransferasa (ALT)/transaminasa glutámico pirúvica sérica (SGPT) o bilirrubina total >1,5 veces el límite superior normal (ULN) dentro del período de selección de 28 días antes de la aleatorización Los participantes con antecedentes de síndrome de Gilbert pueden participar en el estudio si no tienen ictericia, tienen una bilirrubina total <3 × LSN y AST y ALT no son >1,5 × ULN.
• Hipertensión actual no controlada que contraindicaría el uso de darbepoetin alfa o epoetin alfa según lo determine el investigador
• Síndrome coronario agudo (hospitalización por angina inestable o infarto de miocardio), intervención quirúrgica o percutánea por enfermedad arterial coronaria, cerebrovascular o periférica (aórtica o extremidades inferiores), reemplazo o reparación valvular quirúrgica o percutánea, taquicardia ventricular sostenida, hospitalización por insuficiencia cardíaca ( HF) o HF clase IV de la New York Heart Association, o accidente cerebrovascular dentro de las 12 semanas anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de neoplasias malignas nuevas o recurrentes dentro de los 2 años anteriores a la selección o actualmente recibiendo tratamiento o terapia de supresión para el cáncer. Los participantes con carcinoma de células basales de piel tratado, carcinoma de células escamosas de piel resecado curativamente o carcinoma de cuello uterino in situ pueden participar en el estudio.
• Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en las 12 semanas anteriores a la aleatorización
• Antecedentes de hemosiderosis o hemocromatosis
• Historia de nefrectomía nativa bilateral
• Historial de trasplante de órgano funcionante que no sea trasplante de córnea
• Trasplante de órgano programado de un donante vivo o en la lista de espera de trasplante de riñón o que se espera que reciba un trasplante durante el estudio
• Antecedentes de un trasplante previo de células madre hematopoyéticas o de médula ósea (no se excluye la terapia con células madre para la artritis de rodilla)
• Hipersensibilidad conocida a los excipientes de vadadustat, o a darbepoetin alfa o epoetin alfa
• Uso de un fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco en investigación (lo que sea más largo) antes de la aleatorización
• Administración previa de un factor prolil-hidroxilasa inducible por hipoxia, incluido vadadustat
• Cualquier otro motivo que, a juicio del investigador, haga que el participante no sea apto para participar en el estudio.
• Tratado con probenecid dentro del período de selección de 28 días antes de la aleatorización o durante la duración del tratamiento del estudio