Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik og farmakodynamik af GS-248

Inklusionskriterier:

1. Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke til deltagelse i undersøgelsen.
2. Mandlige og kvindelige raske forsøgspersoner i alderen 18-70 år inklusive (Del I [SAD]) og 40-75 år inklusive (Del II [MAD])

3. Kvinder i den fødedygtige alder skal praktisere afholdenhed eller skal acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode med en fejlrate på < 1 % for at forhindre graviditet fra mindst 4 uger før dosis til 4 uger efter sidste dosis. Deres mandlige partner skal acceptere at bruge kondom inden for samme tidsramme. Kvinder i ikke-fertil alder defineres som præmenopausale kvinder, der er steriliserede eller postmenopausale defineret som 12 måneders amenoré.

   Mandlige forsøgspersoner skal være villige til at bruge kondom eller blive vasektomeret eller praktisere seksuel afholdenhed. Deres kvindelige partner i den fødedygtige alder skal bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % for at forhindre graviditet (se ovenfor).

4. Body mass index (BMI) ≥ 19 og ≤ 30 kg/m2.
5. Forsøgspersonerne skal være ved godt helbred som bestemt af sygehistorie, fysisk undersøgelse, vitale tegn, 12-aflednings-EKG og kliniske laboratorievurderinger på screeningstidspunktet, som bedømt af investigator.

Ekskluderingskriterier:

1. Kendt allergi over for alle komponenter i GS-248-formuleringen.
2. Kvinder, der ammer eller planlægger at blive gravide.
3. Positiv serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) ved screening og inden for 24 timer før den første administration af IMP.
4. Brug af kortikosteroider (inhalerede og systemiske), NSAID'er (inklusive f.eks. coxiber og aspirin), antacida, PPI'er eller anden medicin, der ændrer gastrisk pH inden for 2 uger før den (første) administration af IMP.
5. Regelmæssig brug af enhver ordineret eller ikke-ordineret medicin, herunder analgetika, naturlægemidler, vitaminer og mineraler inden for 2 uger før (første) administration af IMP, undtagen hormonel prævention og lejlighedsvis indtagelse af paracetamol (maksimalt 2000 mg/dag; og ikke overstiger 3000 mg/uge) og nasale dekongestanter uden kortison, antihistamin eller antikolinergika i maksimalt 10 dage efter investigators skøn.
6. Arvelige eller erhvervede lidelser i blodpladefunktion, blødning eller koagulation.
7. Tilstedeværelse af enhver klinisk relevant akut eller kronisk sygdom, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed under den kliniske undersøgelse eller udsætte forsøgspersonen for unødig risiko.

8. Efter 10 minutters liggende hvile på screeningstidspunktet, er alle vitale tegnværdier uden for følgende områder:

   • Systolisk blodtryk <90 eller >140 mmHg, eller
   • Diastolisk blodtryk <50 eller >90 mmHg, eller
   • Puls <40 eller >90 slag/min
9. Ethvert positivt resultat på screening for serum hepatitis B overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C virus antistoffer (HCVAb) eller human immundefekt virus (HIV) 1 og/eller 2 antistoffer ved screening.
10. Tilstedeværelse eller historie med stof- og/eller alkoholmisbrug og/eller overdreven indtagelse af alkohol og/eller historie eller aktuel brug af anabolske steroider, som vurderet af efterforskeren.
11. Ethvert positivt resultat for stofmisbrug og/eller alkohol ved screening eller ved indlæggelse på afdelingen før administration af IMP.
12. Deltagelse i et andet klinisk studie med et eksperimentelt lægemiddel inden for 3 måneder før administration af IMP.
13. Indtagelse af grapefrugt eller grapefrugtjuice inden for 14 dage efter administration af studielægemidlet.
14. Enhver klinisk signifikant sygdom, medicinsk/kirurgisk procedure eller traume inden for 4 uger efter den første administration af IMP.
15. Malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af in situ fjernelse af basalcellekarcinom eller resekeret benigne colonpolypper.
16. Enhver planlagt større operation inden for undersøgelsens varighed.
17. Forlænget QTcF (>450 ms), hjertearytmier eller enhver klinisk signifikant abnormitet i hvile-EKG'et på screeningstidspunktet, som vurderet af investigator.
18. Nuværende rygere eller brugere af nikotinprodukter. Uregelmæssig brug af nikotin (f. rygning, snusning, tyggetobak) mindre end 3 gange om ugen er tilladt før screeningsbesøg.
19. Regelmæssigt overdrevent koffeinforbrug defineret ved et dagligt indtag på >5 kopper koffeinholdige drikkevarer.
20. Indtagelse af xanthin og/eller taurinholdige energidrikke inden for 2 dage før screening.
21. Plasmadonation inden for en måned efter screening eller bloddonation (eller tilsvarende blodtab) i løbet af de tre måneder før screeningen.
22. Investigator anser emnet for usandsynligt, at det overholder undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.