Sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica di GS-248

Criterio di inclusione:

1. - Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto per la partecipazione allo studio.
2. Soggetti sani di sesso maschile e femminile di età compresa tra 18 e 70 anni inclusi (Parte I [SAD]) e 40-75 anni inclusi (Parte II [MAD])

3. Le donne in età fertile devono praticare l'astinenza o devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace con un tasso di fallimento < 1% per prevenire la gravidanza da almeno 4 settimane prima della dose a 4 settimane dopo l'ultima dose. Il loro partner maschio deve accettare di usare il preservativo durante lo stesso lasso di tempo. Le donne in età non fertile sono definite come donne in pre-menopausa sterilizzate o post-menopausa definite come 12 mesi di amenorrea.

   I soggetti di sesso maschile devono essere disposti a usare il preservativo o essere vasectomizzati o praticare l'astinenza sessuale. La loro partner femminile in età fertile deve usare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per prevenire la gravidanza (vedi sopra).

4. Indice di massa corporea (BMI) ≥ 19 e ≤ 30 kg/m2.
5. I soggetti devono essere in buona salute come determinato da anamnesi, esame fisico, segni vitali, ECG a 12 derivazioni e valutazioni di laboratorio clinico al momento dello screening, come giudicato dallo sperimentatore.

Criteri di esclusione:

1. Allergia nota a qualsiasi componente della formulazione GS-248.
2. Donne che allattano o pianificano una gravidanza.
3. Test di gravidanza positivo su siero o urina (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) allo screening ed entro 24 ore prima della prima somministrazione di IMP.
4. Uso di corticosteroidi (inalatori e sistemici), FANS (compresi ad es. coxib e aspirina), antiacidi, PPI o qualsiasi farmaco che modifichi il pH gastrico entro 2 settimane prima della (prima) somministrazione di IMP.
5. Uso regolare di qualsiasi farmaco prescritto o non prescritto inclusi analgesici, rimedi erboristici, vitamine e minerali entro 2 settimane prima della (prima) somministrazione di IMP, ad eccezione della contraccezione ormonale e dell'assunzione occasionale di paracetamolo (massimo 2000 mg/giorno; e non superiore 3000 mg/settimana) e decongestionanti nasali senza cortisone, antistaminici o anticolinergici per un massimo di 10 giorni, a discrezione dello Sperimentatore.
6. Disturbi ereditari o acquisiti della funzione piastrinica, sanguinamento o coagulazione.
7. Presenza di malattie acute o croniche clinicamente rilevanti che potrebbero interferire con la sicurezza del soggetto durante lo studio clinico o esporre il soggetto a rischi indebiti.

8. Dopo 10 minuti di riposo supino al momento dello screening, tutti i valori dei segni vitali non rientrano nei seguenti intervalli:

   • Pressione arteriosa sistolica <90 o >140 mmHg, o
   • Pressione arteriosa diastolica <50 o >90 mmHg, o
   • Polso <40 o >90 bpm
9. Qualsiasi risultato positivo allo screening per l'antigene di superficie dell'epatite B sierico (HBsAg), gli anticorpi del virus dell'epatite C (HCVAb) o gli anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) 1 e/o 2 allo screening.
10. Presenza o anamnesi di abuso di droghe e/o alcol e/o assunzione eccessiva di alcol e/o anamnesi, o uso corrente, di steroidi anabolizzanti, a giudizio dello Sperimentatore.
11. Qualsiasi risultato positivo per abuso di droghe e/o alcol allo screening o all'ammissione all'unità prima della somministrazione dell'IMP.
12. Partecipazione a un altro studio clinico con un farmaco sperimentale entro 3 mesi prima della somministrazione di IMP.
13. Consumo di pompelmo o succo di pompelmo entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio.
14. Qualsiasi malattia clinicamente significativa, procedura medico/chirurgica o trauma entro 4 settimane dalla prima somministrazione di IMP.
15. Malignità negli ultimi 5 anni, ad eccezione della rimozione in situ di carcinoma basocellulare o di polipi benigni del colon resecati.
16. Qualsiasi intervento chirurgico importante pianificato entro la durata dello studio.
17. QTcF prolungato (> 450 ms), aritmie cardiache o qualsiasi anomalia clinicamente significativa nell'ECG a riposo al momento dello screening, come giudicato dallo sperimentatore.
18. Attuali fumatori o utilizzatori di prodotti a base di nicotina. Uso irregolare di nicotina (ad es. fumare, fiutare, masticare tabacco) è consentito meno di 3 volte a settimana prima della visita di screening.
19. Consumo eccessivo regolare di caffeina definito da un'assunzione giornaliera di >5 tazze di bevande contenenti caffeina.
20. Assunzione di bevande energetiche contenenti xantina e/o taurina entro 2 giorni prima dello screening.
21. Donazione di plasma entro un mese dallo screening o donazione di sangue (o corrispondente perdita di sangue) nei tre mesi precedenti lo screening.
22. Lo sperimentatore ritiene improbabile che il soggetto rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.