Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von GS-248

Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie abzugeben.
2. Männliche und weibliche gesunde Probanden im Alter von 18 bis einschließlich 70 Jahren (Teil I [SAD]) und 40 bis einschließlich 75 Jahren (Teil II [MAD])

3. Frauen im gebärfähigen Alter müssen abstinent bleiben oder sich bereit erklären, eine hochwirksame Verhütungsmethode mit einer Versagensrate von < 1 % anzuwenden, um eine Schwangerschaft mindestens 4 Wochen vor der Dosis bis 4 Wochen nach der letzten Dosis zu verhindern. Ihr männlicher Partner muss zustimmen, während des gleichen Zeitraums ein Kondom zu verwenden. Frauen im nicht gebärfähigen Alter sind definiert als prämenopausale Frauen, die sterilisiert sind, oder postmenopausale Frauen, definiert als 12 Monate Amenorrhoe.

   Männliche Probanden müssen bereit sein, Kondome zu verwenden oder sich einer Vasektomie zu unterziehen oder sexuelle Abstinenz zu praktizieren. Ihre Partnerin im gebärfähigen Alter muss Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe oben).

4. Body-Mass-Index (BMI) ≥ 19 und ≤ 30 kg/m2.
5. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt des Screenings, wie vom Ermittler beurteilt, bei guter Gesundheit sein, wie durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Vitalfunktionen, 12-Kanal-EKG und klinische Laborbeurteilungen festgestellt.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte Allergie gegen Bestandteile der GS-248-Formulierung.
2. Frauen, die stillen oder eine Schwangerschaft planen.
3. Positiver Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) beim Screening und innerhalb von 24 h vor der ersten Verabreichung von IMP.
4. Anwendung von Kortikosteroiden (inhalativ und systemisch), NSAIDs (einschließlich z. Coxibe und Aspirin), Antazida, PPI oder alle Medikamente, die den Magen-pH-Wert innerhalb von 2 Wochen vor der (ersten) Verabreichung von IMP verändern.
5. Regelmäßige Anwendung aller verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamente, einschließlich Analgetika, pflanzliche Heilmittel, Vitamine und Mineralstoffe, innerhalb von 2 Wochen vor der (ersten) Verabreichung von IMP, mit Ausnahme der hormonellen Empfängnisverhütung und der gelegentlichen Einnahme von Paracetamol (maximal 2000 mg/Tag; und nicht mehr). 3000 mg/Woche) und nasale abschwellende Mittel ohne Cortison, Antihistaminika oder Anticholinergika für maximal 10 Tage, nach Ermessen des Prüfarztes.
6. Erbliche oder erworbene Störungen der Blutplättchenfunktion, Blutungen oder Gerinnung.
7. Vorhandensein einer klinisch relevanten akuten oder chronischen Krankheit, die die Sicherheit des Probanden während der klinischen Studie beeinträchtigen oder den Probanden einem unangemessenen Risiko aussetzen könnte.

8. Nach 10-minütiger Ruhe in Rückenlage zum Zeitpunkt des Screenings alle Vitalfunktionswerte außerhalb der folgenden Bereiche:

   • Systolischer Blutdruck < 90 oder > 140 mmHg, oder
   • Diastolischer Blutdruck < 50 oder > 90 mmHg, oder
   • Puls <40 oder >90 bpm
9. Jedes positive Ergebnis beim Screening auf Serum-Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-C-Virus-Antikörper (HCVAb) oder Antikörper gegen das humane Immunschwächevirus (HIV) 1 und/oder 2 beim Screening.
10. Vorhandensein oder Vorgeschichte von Drogen- und/oder Alkoholmissbrauch und/oder übermäßigem Alkoholkonsum und/oder Vorgeschichte oder aktueller Gebrauch von anabolen Steroiden, wie vom Ermittler beurteilt.
11. Jedes positive Ergebnis für Drogenmissbrauch und / oder Alkohol beim Screening oder bei der Aufnahme in die Einheit vor der Verabreichung des IMP.
12. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit einem experimentellen Medikament innerhalb von 3 Monaten vor der Verabreichung von IMP.
13. Konsum von Grapefruit oder Grapefruitsaft innerhalb von 14 Tagen nach Verabreichung des Studienmedikaments.
14. Jede klinisch signifikante Krankheit, jeder medizinische/chirurgische Eingriff oder jedes Trauma innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von IMP.
15. Bösartigkeit innerhalb der letzten 5 Jahre mit Ausnahme der In-situ-Entfernung von Basalzellkarzinomen oder resezierten gutartigen Dickdarmpolypen.
16. Jede geplante größere Operation während der Studiendauer.
17. Verlängertes QTcF (> 450 ms), Herzrhythmusstörungen oder klinisch signifikante Anomalien im Ruhe-EKG zum Zeitpunkt des Screenings, wie vom Prüfarzt beurteilt.
18. Aktuelle Raucher oder Benutzer von Nikotinprodukten. Unregelmäßiger Nikotinkonsum (z. Rauchen, Schnupfen, Kautabak) weniger als 3 Mal pro Woche vor dem Screening-Besuch erlaubt.
19. Regelmäßiger übermäßiger Koffeinkonsum, definiert durch den täglichen Verzehr von >5 Tassen koffeinhaltiger Getränke.
20. Einnahme von xanthin- und/oder taurinhaltigen Energydrinks innerhalb von 2 Tagen vor dem Screening.
21. Plasmaspende innerhalb eines Monats nach dem Screening oder Blutspende (oder entsprechender Blutverlust) in den drei Monaten vor dem Screening.
22. Der Prüfer hält es für unwahrscheinlich, dass der Proband die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen erfüllt.