Dolutegravirs bidrag til fedme og hjerte-kar-sygdomme

I løbet af de sidste årtier har brugen af ​​kombineret antiretroviral terapi ført til dybtgående undertrykkelse af HIV-1-replikation og øget overlevelsen for personer, der lever med HIV (PLWH) til tæt på den generelle befolknings overlevelse. Som en konsekvens heraf er spektret af sygdomme relateret til HIV skiftet fra opportunistiske AIDS-relaterede sygdomme til langsigtede aldersrelaterede komplikationer. Personer, der lever med HIV, udviser nu accelereret udvikling af fedme, metaboliske forstyrrelser og hjerte-kar-sygdomme (CVD). Nylig overbevisende klinisk dokumentation har dokumenteret et drastisk skift i antropometriske profiler blandt personer, der lever med HIV. Derudover præsenterer adskillige rapporter dolutegravir, en andengenerations integrasehæmmer, der i øjeblikket er meget ordineret for sin høje antivirale effektivitet, som den potentielle årsag til uforudset vægtøgning. Et kritisk hul i efterforskernes viden er en manglende forståelse af ætiopatologien af ​​dolutegravirs bidrag til vægtøgning og den deraf følgende indvirkning på fedme og hjerte-kar-sygdomme hos personer, der lever med HIV på kombineret antiretroviral behandling. Da overvægt og fedme er blandt de førende risikofaktorer for hjerte-kar-sygdomme hos personer, der lever med hiv, er det afgørende at undersøge direkte, om dolutegravir øger fedtmassen hos personer, der lever med hiv, og om vægtstigninger forbundet med dolutegravir-baseret regime bidrager til den øgede forekomst af CVD i denne befolkningsgruppe.

Denne ansøgning søger at undersøge ændringer i kropsfedt og kardiometaboliske risikomarkører forbundet med dolutegravir. Efterforskerne foreslår, at der hos patienter med ikke-detekterbart plasma-HIV-RNA er en direkte sammenhæng mellem vægtøgning og dolutegravir efter et antiretroviralt regimeskift. De hævder også, at dolutegravir-associeret vægtøgning inducerer et fænotypisk metabolisk skift, som ændrer det vaskulære endotel og forstærker CVD-risikoen. Hvis efterforskerne har ret i deres hypoteser, kan ændringer i den kliniske praksis for behandling og forebyggelsesstrategier for CVD hos mennesker, der lever med HIV, være berettiget.

Heri foreslår efterforskerne en ny translationel undersøgelse, som samtidig vil undersøge humane patienter og dyremodeller af HIV:

1. om dolutegravir-baseret regime øger kropsvægten
2. de mekanismer, hvorved dolutegravir øger kropsvægten
3. om dolutegravir-medieret vægtøgning øger risikoen for hjerte-kar-sygdomme ved PLWH.