Bidrag av dolutegravir till fetma och hjärt-kärlsjukdomar

Under de senaste decennierna har användningen av kombinerad antiretroviral terapi lett till djupgående undertryckande av HIV-1-replikation och ökat överlevnaden för personer som lever med HIV (PLWH) till nära överlevnaden för den allmänna befolkningen. Som en följd av detta har spektrumet av sjukdomar relaterade till HIV skiftat från opportunistiska AIDS-relaterade sjukdomar till långtids-åldersrelaterade komplikationer. Individer som lever med HIV uppvisar nu en accelererad utveckling av fetma, metabola störningar och kardiovaskulär sjukdom (CVD). Nyligen övertygande kliniska bevis har dokumenterat en drastisk förändring i antropometriska profiler bland personer som lever med HIV. Dessutom presenterar flera rapporter dolutegravir, en andra generationens integrashämmare som för närvarande är mycket föreskriven för sin höga antivirala effektivitet, som den potentiella orsaken till oförutsedd viktökning. En kritisk lucka i utredarnas kunskap är en bristande förståelse för etiopatologin av dolutegravirs bidrag till viktökning och den därav följande inverkan på fetma och hjärt-kärlsjukdom hos personer som lever med HIV vid kombinerad antiretroviral terapi. Eftersom övervikt och fetma är bland de ledande riskfaktorerna för hjärt-kärlsjukdom hos personer som lever med HIV, är det viktigt att direkt undersöka om dolutegravir ökar fettmassan hos personer som lever med HIV och om kroppsviktsökningar associerade med dolutegravirbaserad behandling bidrar till den ökade förekomsten av hjärt-kärlsjukdom i denna population av människor.

Denna ansökan syftar till att undersöka förändringar i kroppsfett och kardiometabola riskmarkörer associerade med dolutegravir. Utredarna föreslår att det finns en direkt korrelation mellan viktökning och dolutegravir hos patienter med odetekterbart plasma HIV RNA efter byte av antiretroviral regim. De hävdar också att dolutegravirassocierad viktökning inducerar en fenotypisk metabolisk förändring som förändrar det vaskulära endotelet och potentierar risken för hjärt-kärlsjukdom. Om utredarna har rätt i sina hypoteser, kan modifieringar av den kliniska praxisen för behandling och förebyggande strategier för hjärt-kärlsjukdom hos personer som lever med HIV vara motiverade.

Häri föreslår utredarna en ny translationell studie som samtidigt kommer att undersöka humana patienter och djurmodeller av HIV:

1. om dolutegravirbaserad regim ökar kroppsvikten
2. de mekanismer som gör att dolutegravir ökar kroppsvikten
3. huruvida dolutegravir-medierad kroppsviktsökning ökar risken för hjärt-kärlsjukdom vid PLWH.