Et første-i-menneskeligt, fase 1-studie, der evaluerer oral TACC3 PPI-hæmmer, AO-252, i avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Voksne ≥ 18 år. Patienten har TNBC; ELLER platin-resistent HGSOC, primær peritoneal cancer og/eller æggeledercancer; ELLER serøs endometriecancer, som beskrevet nedenfor.

2. TNBC:

   1. Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk eller lokalt tilbagevendende ikke-operabel TNBC ifølge American Society of Clinical Oncology-College of American Pathologists (ASCO-CAP) kriterier.
   2. TNBC skal have TP53 mutation/tab og være recidiverende/refraktær over for mindst 1 linje af systemisk kemoterapi i metastaserende omgivelser (eksklusive neoadjuverende eller adjuverende kemoterapier) eller være intolerant over for eksisterende behandling(er). Forudgående eksponering for en immun checkpoint-hæmmer er tilladt.
   3. Sygdommen må ikke have udviklet sig på mere end 4 tidligere linjer af systemisk terapi for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom (ikke inklusive adjuvans eller neo-adjuvans). Systemisk behandling med en PARP-hæmmer vil blive talt som 1 behandlingslinje.

3. Platin-resistent HGSOC, primær peritoneal cancer og/eller æggelederkræft:

   1. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller ikke-operabel HGSOC, med TP53-mutation/-tab, med platinresistens defineret som progression under eller inden for 6 måneder efter et platinholdigt regime, uden anden tilgængelig standardbehandlingsmulighed. Forudgående eksponering for platin-resistent tilbagefaldsbehandling er tilladt.
   2. Patienter, hvis tumorer har udviklet sig efter mindst 1 behandlingslinje for avancerede/metastatiske indstillinger.
   3. Systemisk behandling med en PARP-hæmmer vil blive talt som 1 behandlingslinje. Induktion efterfulgt af vedligeholdelse tælles som 1 behandlingslinje.

4. Serøs endometriecancer:

   en. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af metastatisk eller tilbagevendende ikke-operabel serøs endometriecancer med TP53-mutation/-tab og tumor skal have recidiveret/være refraktær over for mindst 1 linje af systemisk terapi (inklusive immun checkpoint-hæmmere), men ikke mere end 4 linjer med systemisk terapi i den metastatiske/tilbagevendende indstilling eller være intolerant over for eksisterende behandling(er), der vides at give klinisk fordel for deres tilstand.

5. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve, hjerte-, lever- og nyrefunktion:

   1. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3
   2. Blodpladeantal ≥ 100.000/mm3
   3. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
   4. Bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) eller direkte bilirubin ≤ ULN for patienter med totale bilirubinniveauer >1,5 × ULN
   5. Alaninaminotransferase (ALT, SGPT) og aspartataminotransferase (AST, SGOT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN hvis levermetastaser er til stede)
   6. INR ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, og PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
   7. Serumkreatinin ≤ ULN eller kreatininclearance ≥ 60 ml/min (ved Cockroft Gault-formel).
6. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder skal have en negativ serumgraviditetstest og bruge mindst 1 form for prævention som godkendt af investigator før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
7. Mandlige patienter skal bruge en form for barriereprævention godkendt af investigator under undersøgelsen og i 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
8. Forventet levetid på ≥ 3 måneder.
9. Evne til at give skriftligt informeret samtykke.
10. En Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på ≤ 1.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter med ubehandlede eller symptomatiske hjernemetastaser og/eller leptomeningeal sygdom (undtagelse: behandlede og stabile hjernemetastaser uden symptomer i ≥ 2 uger efter afsluttet behandling, billeddokumentation er påkrævet, og patienten må ikke tage steroider).
2. Patienter med en tidligere anamnese med en anden malignitet (bortset fra helbredt basalcelle- eller pladecellecarcinom i huden eller helbredt in-situ carcinom) inden for 3 år efter undersøgelsens start.
3. Patienter med ukontrollerede pleurale effusioner, perikardiel effusion eller ascites, der ikke forsvinder.
4. Patienter med sygdom i mave-tarmkanalen, der forårsager manglende evne til at tage oral medicin (f.eks. synkebesvær, malabsorptionssyndromer, omfattende tyndtarmsresektion [> 100 cm], gastrisk bypass-operation).
5. Gravide eller ammende patienter eller enhver patient i den fødedygtige alder, der ikke bruger tilstrækkelig prævention.
6. Kendt human immundefektvirus, hepatitis B virus (HBV) eller hepatitis C virus (HCV) infektion (undtagen helbredet HBV og/eller helbredt HCV infektion).
7. Tilstedeværelse af alvorlige samtidige systemiske lidelser, der er uforenelige med undersøgelsen efter investigatorens mening (f.eks. ukontrolleret kongestiv hjertesvigt, aktiv infektion).
8. Strålebehandling til > 30 % af knoglemarven før studiestart.
9. Patienter, som har behov for kronisk systemisk steroidbehandling (> 10 mg prednison dagligt eller tilsvarende) eller patienter, der er på enhver anden form for immunsuppressiv medicin.
10. Patienter med aktiv autoimmun sygdom eller med en dokumenteret anamnese med autoimmun sygdom.
11. Patienter med abnorm eller klinisk signifikant elektrokardiogram (EKG) abnormitet, inklusive, men ikke begrænset til, et bekræftet korrigeret QT-interval ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 470 msek.
12. Patienten har modtaget systemisk anticancerbehandling inden for 3 uger eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er kortest.
13. Patienterne skal være kommet sig fra alle bivirkninger på grund af tidligere behandlinger til ≤ grad 1 eller baseline.

14. Enhver af følgende betingelser (test på studiet er ikke påkrævet):

    1. Kendte HIV-inficerede patienter, medmindre de er i effektiv antiretroviral behandling med en upåviselig viral belastning inden for 6 måneder og ingen opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder, eller
    2. Kendt eller mistænkt hepatitis B, hvis aktiv infektion (patienter med kronisk hepatitis B-infektion skal have en upåviselig HBV-virusbelastning på suppressiv terapi, hvis indiceret; positivt overfladeantistof alene er ikke en udelukkelse), eller
    3. Kendt eller mistænkt hepatitis C-infektion, der ikke er blevet behandlet og helbredt, medmindre den i øjeblikket er i behandling med en upåviselig viral belastning.
15. Administration af cytokrom (CYP) 3A4-hæmmere og induktorer inden for 14 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er kortest) før administration af forsøgslægemidlet.