Klinisk forsøg med CNCT19-celleinjektion til behandling af recidiverende eller refraktær akut lymfatisk leukæmi

Inklusionskriterier:

1. Informeret samtykke underskrives af forsøgspersonen.
2. Alder 18 til 65.
3. Recidiverende eller refraktær akut lymfatisk leukæmi (ALL). (1) Tilbagefald inden for 12 måneder efter første remission; (2)a. Uden remission efter mere end 6 ugers induktionskemoterapi eller uden remission efter 2 cyklusser med induktionskemoterapi; c. 2. eller større knoglemarv (BM) tilbagefald ELLER; d. Første tilbagefald efter kemoterapi, uden remission efter mindst 1 redningsbehandling; e. Ethvert BM-tilbagefald efter autolog eller allogen stamcelletransplantation (SCT).
4. Dokumentation af CD19-tumorekspression påvist i knoglemarv eller perifert blod inden for 3 måneder efter undersøgelsens start.
5. Patienter med Philadelphia-kromosompositive (Ph+) ALL er berettigede, hvis de er intolerante over for eller har fejlet 2-generationsbehandling med tyrosinkinasehæmmere (TKI); ingen TKI-redningsbehandlinger, hvis patienten har en T315I-mutation.
6. Knoglemarv med ≥ 5 % lymfoblaster ved morfologisk vurdering ved screening.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 til 1.

8. Tilstrækkelig organfunktion defineret som:

   1. aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 øvre normalgrænse (ULN);
   2. Serumalaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 øvre normalgrænse (ULN);
   3. Total bilirubin ≤ 2 ULN, undtagen hos personer med Gilberts syndrom; Bemærk: Patienter med Gilberts syndrom, som bilirubin ≤ 3 ULN og direkte bilirubin ≤ 1,5 ULN vil være berettiget;
   4. En serumkreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatinfjernelseshastighed ≥ 60 ml/min (Cockcroft og Gault）;
   5. Skal have et minimumsniveau af pulmonal reserve som ≤ Grad 1 dyspnø og iltmætning > 91 % på rumluft;
   6. International normaliseret ratio (INR) ≤ 1,5 ULN og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 ULN.
9. Vaskulære forhold for aferese.
10. Kvinder i den fødedygtige alder har en negativ blod/urin-graviditetstest inden for 3 dage før aferese og CNCT19-infusion. Kvinder i den fødedygtige alder og alle mandlige deltagere skal bruge yderst effektive præventionsmetoder gennem hele undersøgelsen og i en periode på mindst to år efter CNCT19-infusionen.

Ekskluderingskriterier:

1. Aktivt centralnervesystem (CNS) involvering ved malignitet.
2. Isoleret ekstramedullær sygdomstilbagefald.

3. Patienter, der modtog kemoterapi inden for 2 uger før CNCT19-infusion. Følgende situationer er udelukket:

   1. Lymfodepletning Kemoterapi foreskrevet af protokollen;
   2. Tyrosinkinasehæmmere (TKI) og hydroxyurinstof skal stoppes > 72 timer før CNCT19-infusion;
   3. Følgende lægemidler skal stoppes > 1 uge før CNCT19-infusion: 6-mercaptopurin, 6-thioguanin, methotrexat (<25 mg/m2), cytosin-arabinosid (<100 mg/m2/d), vincristin, asparaginase;
   4. CNS-profylaksebehandling skal stoppes > 1 uge før CNCT19-infusion;
   5. Pegyleret asparaginase skal stoppes > 4 uger før CNCT19-infusion.

4. Strålebehandling før CNCT19-infusion:

   Ikke-CNS strålingssted afsluttet < 2 uger før CNCT19-infusion; CNS-rettet stråling afsluttet < 8 uger før CNCT19-infusion.

5. Terapeutiske systemiske doser af steroider blev stoppet < 72 timer før CNCT19-infusion. Dog er følgende fysiologiske erstatningsdoser af steroider tilladt: < 10 mg/dag hydrocortison eller tilsvarende.

6. Har modtaget antracyklin/anthraquinon-lægemiddelbehandling, der overstiger den maksimale kumulative dosis anbefalet af retningslinjerne, estimeret af efterforskere før screening, som følger:

   • Doxorubicin: 550mg/m2 (strålebehandling eller kombineret medicin, <(strålebehandling eller kombineret medicin, <350~400 mg/m2);
   • Epirubicin: 900~1000 mg/m2 (Adriamycin brugt, <800 mg/m2);
   • Pirarubicin: 950 mg/m2;
   • Daunorubicin: 550 mg/m2;
   • Demethoxydaunorubicin: 290 mg/m2;
   • Aclarithromycin: 2000 mg/m2 (anvendt adriamycin, <800 mg/m2);
   • Mitoxantron: 160 mg/m2 (ved anvendelse af doxorubicin, <120 mg/m2);
7. Har været i behandling med nogen tidligere CAR-T-terapi.
8. Patienter med akut graft-versus-host-sygdom (GVHD) eller moderat til svær kronisk GVHD inden for 4 uger før screening; Patienter, der har modtaget systemisk lægemiddelbehandling for GVHD inden for 4 uger før CNCT19-infusion.
9. Patienter med systemisk vaskulitis (såsom Wegener granulomatosis, nodulær polyarteritis osv.), systemisk lupus erythematosus; og aktiv eller ukontrolleret autoimmun sygdom (såsom Crohns' sygdom, rheumatoid arthritis, autoimmun hæmolytisk anæmi osv.), primær eller sekundær immundefekt (såsom human immundefektvirusinfektion eller alvorlig infektionssygdom).
10. Patienter, der overholder et hvilket som helst af hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) og/eller hepatitis B e antigen (HBeAg) positive, hepatitis B e antistof (HBe-Ab) og/eller hepatitis B kerne antistof (HBc-Ab) positive og HBV-DNA kopier er mere end den nedre detektionsgrænse, hepatitis C antistof (HCV-Ab) positive, anti-treponemia pallidum antistof (TP-Ab) positive, EBV-DNA og CMV-DNA kopier er mere end den nedre detektionsgrænse.
11. Tidligere malignitet. Patienter med tidligere malignitet, som er blevet helbredt i ≥ 5 år eller har en lav risiko for tilbagefald, vurderet af investigatorer, er udelukket.
12. en. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≤45%; b. III/IV kongestiv hjerteinsufficiens (NYHA); c. Alvorlig arytmi eller klinisk signifikante ledningsabnormiteter, der kan ses på EKG, inklusive QTc-interval ≥480ms (QTcB=QT/RR1/2); d. Hypertension, der ikke er blevet kontrolleret efter standardbehandling (systolisk ≥140 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥90 mmHg); e. Ustabil angina; f. Myokardieinfarkt eller koronararterie-bypass-operation, hjertestentoperation < 6 måneder før CNCT19-infusion; f. Klinisk signifikant klapsygdom; g. Andre hjertesygdomme, som efterforskeren har vurderet som uegnede til at modtage celleterapi.
13. Klinisk signifikant pleural effusion.
14. Patienter med en historie med epilepsi, cerebrovaskulær iskæmi/blødning, cerebellar sygdom eller andre aktive sygdomme i centralnervesystemet.
15. Anamnese med dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder efter screening.
16. Kendt historie med overfølsomhed over for ingredienser anvendt i lægemidlet.
17. Er blevet behandlet med levende vaccine inden for 6 uger før screening.
18. Patienter med aktive infektioner i screening.
19. Forventet levetid < 3 måneder.
20. Patient i andre interventionelle kliniske undersøgelser, som modtog levende forsøgsprodukt, herunder: Unoterede nye lægemidler inden for 3 måneder før CNCT19-injektion, markedsført lægemiddel inden for 5 halveringstider før CNCT19-injektion, eller som har til hensigt at deltage i et andet klinisk forsøg eller modtage antitumor terapi uden for protokollen under hele undersøgelsen.
21. Patienter med andre tilstande, der gør patienterne uegnede til at modtage celleterapi som vurderet af investigator.