Kliininen tutkimus CNCT19-soluinjektiosta uusiutuneen tai refraktaarisen akuutin lymfoblastisen leukemian hoidossa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Tutkittava allekirjoittaa tietoisen suostumuksen.
2. Ikä 18-65.
3. Uusiutunut tai refraktorinen akuutti lymfoblastinen leukemia (ALL). (1) Relapsi 12 kuukauden sisällä ensimmäisestä remissiosta; (2)a. Ilman remissiota yli 6 viikon induktiokemoterapian jälkeen tai ilman remissiota 2 induktiokemoterapiajakson jälkeen; c. 2. tai suurempi luuytimen (BM) uusiutuminen TAI; d. Ensimmäinen relapsi kemoterapian jälkeen, ilman remissiota vähintään yhden pelastushoidon jälkeen; e. Mikä tahansa BM-relapsi autologisen tai allogeenisen kantasolusiirron (SCT) jälkeen.
4. Dokumentointi CD19-kasvainekspressiosta, joka on osoitettu luuytimessä tai ääreisveressä 3 kuukauden sisällä tutkimukseen osallistumisesta.
5. Potilaat, joilla on Philadelphia-kromosomipositiivinen (Ph+) ALL, ovat kelvollisia, jos he eivät siedä 2 sukupolven tyrosiinikinaasi-inhibiittorihoitoa (TKI) tai ovat epäonnistuneet; ei TKI-pelastushoitoja, jos potilaalla on T315I-mutaatio.
6. Luuydin, jossa on ≥ 5 % lymfoblasteja morfologisen arvioinnin perusteella seulonnassa.
7. Itäisen onkologian yhteistyöryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​0–1.

8. Riittävä elimen toiminta määritellään seuraavasti:

   1. aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 3 normaalin yläraja (ULN);
   2. Seerumin alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 normaalin yläraja (ULN);
   3. Kokonaisbilirubiini ≤ 2 ULN, paitsi henkilöillä, joilla on Gilbertin oireyhtymä; Huomautus: Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden bilirubiini on ≤ 3 ULN ja suora bilirubiini ≤ 1,5 ULN, ovat kelvollisia;
   4. Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 ULN tai kreatiinin poistumisnopeus ≥ 60 ml/min (Cockcroft ja Gault);
   5. Keuhkovarannon vähimmäistaso on oltava ≤ asteen 1 hengenahdistus ja happisaturaatio > 91 % huoneilmasta;
   6. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ≤ 1,5 ULN ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤ 1,5 ULN.
9. Verisuoniolosuhteet afereesia varten.
10. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on negatiivinen veri/virtsa raskaustesti 3 päivän sisällä ennen afereesia ja CNCT19-infuusiota. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja kaikkien miespuolisten osallistujien on käytettävä erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä koko tutkimuksen ajan ja vähintään kahden vuoden ajan CNCT19-infuusion jälkeen.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aktiivinen keskushermosto (CNS) pahanlaatuisen kasvaimen vaikutuksesta.
2. Eristetty ekstramedullaarisen taudin uusiutuminen.

3. Potilaat, jotka saivat kemoterapiaa 2 viikon sisällä ennen CNCT19-infuusiota. Seuraavat tilanteet on suljettu pois:

   1. Protokollan määräämä lymfodepletoiva kemoterapia;
   2. Tyrosiinikinaasin estäjien (TKI) ja hydroksiurean käyttö on lopetettava > 72 tuntia ennen CNCT19-infuusiota;
   3. Seuraavien lääkkeiden käyttö on lopetettava > 1 viikko ennen CNCT19-infuusiota: 6-merkaptopuriini, 6-tioguaniini, metotreksaatti (<25 mg/m2), sytosiiniarabinosidi (<100 mg/m2/d), vinkristiini, asparaginaasi;
   4. Keskushermoston profylaksihoito on lopetettava > 1 viikko ennen CNCT19-infuusiota;
   5. Pegyloidun asparaginaasin käyttö on lopetettava > 4 viikkoa ennen CNCT19-infuusiota.

4. Sädehoito ennen CNCT19-infuusiota:

   Ei-keskushermostoon liittyvä säteilytyskohta suoritettu < 2 viikkoa ennen CNCT19-infuusiota; Keskushermostoon kohdistettu säteily, joka päättyi < 8 viikkoa ennen CNCT19-infuusiota.

5. Steroidien terapeuttiset systeemiset annokset lopetettiin < 72 tuntia ennen CNCT19-infuusiota. Seuraavat fysiologiset korvausannokset steroideja ovat kuitenkin sallittuja: < 10 mg/vrk hydrokortisonia tai vastaavaa.

6. Hän on saanut antrasykliini/antrakinoni-lääkehoitoa, joka ylittää ohjeiden suositteleman kumulatiivisen maksimiannoksen, jonka tutkijat ovat arvioineet ennen seulontaa seuraavasti:

   • Doksorubisiini: 550 mg/m2 (sädehoito tai yhdistelmälääkitys, <(sädehoito tai yhdistelmälääkitys, <350-400 mg/m2);
   • Epirubisiini: 900-1000 mg/m2 (käytetty adriamysiini, <800 mg/m2);
   • pirarubisiini: 950 mg/m2;
   • daunorubisiini: 550 mg/m2;
   • demetoksidaunorubisiini: 290 mg/m2;
   • Aklaritromysiini: 2000 mg/m2 (käytetty adriamysiini, <800 mg/m2);
   • Mitoksantroni: 160 mg/m2 (käyttäen doksorubisiinia, <120 mg/m2);
7. Häntä on hoidettu millä tahansa aikaisemmalla CAR-T-hoidolla.
8. Potilaat, joilla on akuutti graft versus-host -tauti (GVHD) tai keskivaikea tai vaikea krooninen GVHD 4 viikon sisällä ennen seulontaa; Potilaat, jotka ovat saaneet systeemistä lääkehoitoa GVHD:hen 4 viikon sisällä ennen CNCT19-infuusiota.
9. Potilaat, joilla on systeeminen vaskuliitti (kuten Wegenerin granulomatoosi, nodulaarinen polyarteriitti jne.), systeeminen lupus erythematosus; ja aktiivinen tai hallitsematon autoimmuunisairaus (kuten Crohnin tauti, nivelreuma, autoimmuuni hemolyyttinen anemia jne.), primaarinen tai sekundaarinen immuunikato (kuten ihmisen immuunikatovirusinfektio tai vakava infektiosairaus).
10. Potilaat, joilla on jokin hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg) ja/tai hepatiitti B e -antigeeni (HBeAg) -positiivinen, hepatiitti B e -vasta-aine (HBe-Ab) ja/tai hepatiitti B -ydinvasta-aine (HBc-Ab) -positiivinen ja HBV-DNA kopiot ylittivät havaitsemisen alarajan, hepatiitti C -vasta-aine (HCV-Ab) -positiivinen, anti-treponemia pallidum -vasta-aine (TP-Ab) -positiivinen, EBV-DNA- ja CMV-DNA-kopiot ylittivät havaitsemisen alarajan.
11. Aiempi pahanlaatuisuus. Potilaat, joilla on aiempi pahanlaatuinen kasvain, joka on parantunut ≥ 5 vuotta tai joiden uusiutumisen riski on tutkijoiden arvioiden mukaan alhainen, ei suljeta pois.
12. a. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≤45 %; b. III/IV sydämen vajaatoiminta (NYHA); c. Vaikea rytmihäiriö tai kliinisesti merkittävä johtumishäiriö, joka voidaan nähdä EKG:ssä, mukaan lukien QTc-aika ≥ 480 ms (QTcB = QT/RR1/2); d. Hypertensio, jota ei ole saatu hallintaan tavanomaisen hoidon jälkeen (systolinen ≥140 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥90 mmHg); e. Epästabiili angina; f. Sydäninfarkti tai sepelvaltimon ohitusleikkaus, sydänstenttileikkaus < 6 kuukautta ennen CNCT19-infuusiota; f. Kliinisesti merkittävä läppäsairaus; g. Muut sydänsairaudet, jotka tutkija on arvioinut sopimattomiksi soluterapiaan.
13. Kliinisesti merkittävä pleuraeffuusio.
14. Potilaat, joilla on ollut epilepsiaa, aivoverisuoniiskemiaa/verenvuotoa, pikkuaivojen sairautta tai muita aktiivisia keskushermoston sairauksia.
15. Aiempi syvä laskimotromboosi tai keuhkoembolia 6 kuukauden sisällä seulonnasta.
16. Tunnettu yliherkkyys lääkkeessä käytetyille aineosille.
17. Häntä on hoidettu elävällä rokotteella 6 viikon sisällä ennen seulontaa.
18. Potilaat, joilla on aktiivinen infektio seulonnassa.
19. Elinajanodote < 3 kuukautta.
20. Muissa interventiotutkimuksissa oleva potilas, joka on saanut elävää tutkimustuotetta, mukaan lukien: listaamattomat uudet lääkkeet 3 kuukauden sisällä ennen CNCT19-injektiota, markkinoitu lääke 5 puoliintumisajan sisällä ennen CNCT19-injektiota tai joka aikoo osallistua toiseen kliiniseen tutkimukseen tai saada kasvainlääkkeitä protokollan ulkopuolella koko tutkimuksen ajan.
21. Potilaat, joilla on muita sairauksia, jotka tekevät potilaista sopimattomia soluterapiaan tutkijan arvioiden mukaan.