Klinisk prövning av CNCT19-cellinjektion vid behandling av återfallande eller refraktär akut lymfoblastisk leukemi

Inklusionskriterier:

1. Informerat samtycke undertecknas av försökspersonen.
2. Ålder 18 till 65.
3. Återfallande eller refraktär akut lymfatisk leukemi (ALL). (1) Återfall inom 12 månader efter första remission; (2)a. Utan remission efter mer än 6 veckors induktionskemoterapi eller utan remission efter 2 cykler av induktionskemoterapibehandling; c. 2:a eller större benmärgs (BM) återfall ELLER; d. Första återfall efter kemoterapi, utan remission efter minst 1 räddningsbehandling; e. Varje återfall av BM efter autolog eller allogen stamcellstransplantation (SCT).
4. Dokumentation av CD19-tumöruttryck påvisad i benmärg eller perifert blod inom 3 månader från studiestart.
5. Patienter med Philadelphia-kromosompositiva (Ph+) ALL är berättigade om de är intoleranta mot eller har misslyckats med 2 generationens tyrosinkinashämmarebehandling (TKI); inga TKI-räddningsbehandlingar om patienten har en T315I-mutation.
6. Benmärg med ≥ 5 % lymfoblaster genom morfologisk bedömning vid screening.
7. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus på 0 till 1.

8. Adekvat organfunktion definierad som:

   1. aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 övre normalgräns (ULN);
   2. Serumalaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 övre normalgräns (ULN);
   3. Totalt bilirubin ≤ 2 ULN, förutom hos personer med Gilberts syndrom; Obs: Patienter med Gilberts syndrom som bilirubin ≤ 3 ULN och direkt bilirubin ≤ 1,5 ULN kommer att vara berättigade;
   4. Ett serumkreatinin ≤ 1,5 ULN eller kreatinborttagningshastighet ≥ 60 ml/min (Cockcroft och Gault）;
   5. Måste ha en lägsta nivå av lungreserv som ≤ grad 1 dyspné och syremättnad > 91 % på rumsluften;
   6. International normalized ratio (INR) ≤ 1,5 ULN och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 ULN.
9. Vaskulära tillstånd för aferes.
10. Kvinnor i fertil ålder har ett negativt blod-/uringraviditetstest inom 3 dagar före aferes och CNCT19-infusion. Kvinnor i fertil ålder och alla manliga deltagare måste använda mycket effektiva preventivmetoder under hela studien och under en period av minst två år efter CNCT19-infusionen.

Exklusions kriterier:

1. Aktivt centrala nervsystemet (CNS) involvering av malignitet.
2. Isolerad återfall av extramedullär sjukdom.

3. Patienter som fick kemoterapi inom 2 veckor före CNCT19-infusion. Följande situationer är undantagna:

   1. Lymfodpletning Kemoterapi föreskriven enligt protokollet;
   2. Tyrosinkinashämmare (TKI) och hydroxiurea måste stoppas > 72 timmar före CNCT19-infusion;
   3. Följande läkemedel måste stoppas > 1 vecka före CNCT19-infusion: 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, metotrexat (<25 mg/m2), cytosinarabinosid (<100 mg/m2/d), vinkristin, asparaginas;
   4. CNS-profylaxbehandling måste avbrytas > 1 vecka före CNCT19-infusion;
   5. Pegylerat asparaginas måste stoppas > 4 veckor före CNCT19-infusion.

4. Strålbehandling före CNCT19-infusion:

   Strålningsställe utanför CNS avslutat < 2 veckor före CNCT19-infusion; CNS-riktad strålning avslutad < 8 veckor före CNCT19-infusion.

5. Terapeutiska systemiska doser av steroider stoppades < 72 timmar före CNCT19-infusion. Följande fysiologiska ersättningsdoser av steroider är dock tillåtna: < 10 mg/dag hydrokortison eller motsvarande.

6. Har fått antracyklin/antrakinonläkemedelsbehandling som överstiger den maximala kumulativa dosen som rekommenderas av riktlinjerna, uppskattad av utredare före screening, enligt följande:

   • Doxorubicin: 550mg/m2 (strålbehandling eller kombinerad medicin, <(strålbehandling eller kombinerad medicin, <350~400 mg/m2);
   • Epirubicin: 900~1000 mg/m2 (adriamycin använt, <800 mg/m2);
   • Pirarubicin: 950 mg/m2;
   • Daunorubicin: 550 mg/m2;
   • Demetoxidaunorubicin: 290 mg/m2;
   • Aklaritromycin: 2000 mg/m2 (använt adriamycin, <800 mg/m2);
   • Mitoxantron: 160 mg/m2 (med doxorubicin, <120 mg/m2);
7. Har haft behandling med någon tidigare CAR-T-terapi.
8. Patienter med akut graft-versus-host-sjukdom (GVHD) eller måttlig till svår kronisk GVHD inom 4 veckor före screening; Patienter som har fått systemisk läkemedelsbehandling för GVHD inom 4 veckor före CNCT19-infusion.
9. Patienter med systemisk vaskulit (såsom Wegener granulomatosis, nodulär polyarterit, etc.), systemisk lupus erythematosus; och aktiv eller okontrollerad autoimmun sjukdom (såsom Crohns sjukdom, reumatoid artrit, autoimmun hemolytisk anemi, etc.), primär eller sekundär immunbrist (såsom human immunbristvirusinfektion eller allvarlig infektionssjukdom).
10. Patienter som överensstämmer med något av hepatit B ytantigen (HBsAg) och/eller hepatit B e antigen (HBeAg) positiv, hepatit B e antikropp (HBe-Ab) och/eller hepatit B kärnantikropp (HBc-Ab) positiv och HBV-DNA kopior är mer än den nedre detektionsgränsen, hepatit C antikropp (HCV-Ab) positiv, anti-treponemia pallidum antikropp (TP-Ab) positiv, EBV-DNA och CMV-DNA kopior är mer än den nedre detektionsgränsen.
11. Tidigare malignitet. Patienter med tidigare malignitet som har botats i ≥ 5 år eller som har en låg risk för återfall, bedömt av utredarna, är uteslutna.
12. a. Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) ≤45%; b. III/IV kongestiv hjärtsvikt (NYHA); c. Allvarlig arytmi eller kliniskt signifikanta överledningsavvikelser som kan ses på EKG, inklusive QTc-intervall ≥480ms (QTcB=QT/RR1/2); d. Hypertoni som inte har kontrollerats efter standardbehandling (systoliskt ≥140 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥90 mmHg); e. Instabil angina; f. Hjärtinfarkt eller bypass-operation för kransartär, hjärtstentoperation < 6 månader före CNCT19-infusion; f. Kliniskt signifikant valvulär sjukdom; g. Andra hjärtsjukdomar som av utredaren bedömts vara olämpliga för att få cellterapi.
13. Kliniskt signifikant pleurautgjutning.
14. Patienter med epilepsi i anamnesen, cerebrovaskulär ischemi/blödning, cerebellär sjukdom eller andra aktiva sjukdomar i centrala nervsystemet.
15. Anamnes på djup ventrombos eller lungemboli inom 6 månader efter screening.
16. Känd historia av överkänslighet mot ingredienser som används i läkemedlet.
17. Har behandlats med levande vaccin inom 6 veckor före screening.
18. Patienter med aktiva infektioner i screening.
19. Förväntad livslängd < 3 månader.
20. Patient i andra interventionella kliniska studier, som fick levande prövningsprodukt, inklusive: Olistade nya läkemedel inom 3 månader före CNCT19-injektion, marknadsfört läkemedel inom 5 halveringstider före CNCT19-injektion, eller som avser att delta i en annan klinisk prövning eller få antitumör terapi utanför protokollet under hela studien.
21. Patienter med andra tillstånd som gör patienterna olämpliga att få cellterapi enligt utredarens bedömning.