Ensayo clínico de inyección de células CNCT19 en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda en recaída o refractaria

Criterios de inclusión:

1. El consentimiento informado es firmado por el sujeto.
2. 18 a 65 años.
3. Leucemia linfoblástica aguda (LLA) recidivante o refractaria. (1) Recaída dentro de los 12 meses de la primera remisión; (2)a. Sin remisión después de más de 6 semanas de quimioterapia de inducción o sin remisión después de 2 ciclos de régimen de quimioterapia de inducción; C. Segunda o mayor recaída en la médula ósea (MO) O; d. Primera recaída tras quimioterapia, sin remisión tras al menos 1 tratamiento de rescate; mi. Cualquier recaída de BM después de un trasplante autólogo o alogénico de células madre (SCT).
4. Documentación de expresión tumoral de CD19 demostrada en médula ósea o sangre periférica dentro de los 3 meses posteriores al ingreso al estudio.
5. Los pacientes con LLA con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+) son elegibles si son intolerantes o no han respondido a la terapia con inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de 2 generación; no hay tratamientos de rescate de TKI si el paciente tiene una mutación T315I.
6. Médula ósea con ≥ 5% de linfoblastos por evaluación morfológica en la selección.
7. Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) de 0 a 1.

8. Función adecuada del órgano definida como:

   1. aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 3 límite superior normal (ULN);
   2. alanina aminotransferasa sérica (ALT) ≤ 3 límite superior normal (ULN);
   3. Bilirrubina total ≤ 2 ULN, excepto en personas con síndrome de Gilbert; Nota: Los pacientes con síndrome de Gilbert que tengan bilirrubina ≤ 3 LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5 LSN serán elegibles;
   4. Una creatinina sérica ≤ 1,5 ULN o tasa de eliminación de creatina ≥ 60 ml/min (Cockcroft y Gault）;
   5. Debe tener un nivel mínimo de reserva pulmonar como ≤ Grado 1 disnea y saturación de oxígeno > 91% en aire ambiente;
   6. Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 LSN y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 LSN.
9. Condiciones vasculares para la aféresis.
10. Las mujeres en edad fértil tienen una prueba de embarazo en sangre/orina negativa dentro de los 3 días anteriores a la aféresis y la infusión de CNCT19. Las mujeres en edad fértil y todos los participantes masculinos deben usar métodos anticonceptivos altamente efectivos durante todo el estudio y durante un período de al menos dos años después de la infusión de CNCT19.

Criterio de exclusión:

1. Afectación activa del Sistema Nervioso Central (SNC) por malignidad.
2. Recaída aislada de enfermedad extramedular.

3. Pacientes que recibieron quimioterapia en las 2 semanas anteriores a la infusión de CNCT19. Se excluyen las siguientes situaciones:

   1. Quimioterapia linfodepletora prescrita por el protocolo;
   2. Los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) y la hidroxiurea deben suspenderse > 72 horas antes de la infusión de CNCT19;
   3. Los siguientes medicamentos deben suspenderse > 1 semana antes de la infusión de CNCT19: 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, metotrexato (<25 mg/m2), arabinósido de citosina (<100 mg/m2/d), vincristina, asparaginasa;
   4. El tratamiento de profilaxis del SNC debe interrumpirse > 1 semana antes de la infusión de CNCT19;
   5. La asparaginasa pegilada debe suspenderse > 4 semanas antes de la infusión de CNCT19.

4. Radioterapia antes de la infusión de CNCT19:

   Sitio de radiación fuera del SNC completado < 2 semanas antes de la infusión de CNCT19; Radiación dirigida al SNC completada < 8 semanas antes de la infusión de CNCT19.

5. Las dosis sistémicas terapéuticas de esteroides se suspendieron < 72 horas antes de la infusión de CNCT19. Sin embargo, se permiten las siguientes dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides: < 10 mg/día de hidrocortisona o equivalente.

6. Ha recibido tratamiento farmacológico con antraciclina/antraquinona que exceda la dosis máxima acumulada recomendada por las pautas, estimada por los investigadores antes de la selección, de la siguiente manera:

   • Doxorubicina: 550 mg/m2 (radioterapia o medicación combinada, <(radioterapia o medicación combinada, <350~400 mg/m2);
   • Epirubicina: 900~1000 mg/m2 (se usó adriamicina, <800 mg/m2);
   • Pirarubicina: 950 mg/m2;
   • daunorrubicina: 550 mg/m2;
   • Demetoxidaunorrubicina: 290 mg/m2;
   • Aclaritromicina: 2000 mg/m2 (se usó adriamicina, <800 mg/m2);
   • Mitoxantrona: 160 mg/m2 (usando doxorrubicina, <120 mg/m2);
7. Ha tenido tratamiento con cualquier terapia CAR-T anterior.
8. Pacientes con enfermedad aguda de injerto contra huésped (EICH) o EICH crónica de moderada a grave en las 4 semanas previas a la selección; Pacientes que hayan recibido tratamiento farmacológico sistémico para la EICH en las 4 semanas anteriores a la infusión de CNCT19.
9. Pacientes con vasculitis sistémica (como granulomatosis de Wegener, poliarteritis nodular, etc.), lupus eritematoso sistémico; y enfermedad autoinmune activa o no controlada (como la enfermedad de Crohn, artritis reumatoide, anemia hemolítica autoinmune, etc.), inmunodeficiencia primaria o secundaria (como la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana o una enfermedad infecciosa grave).
10. Pacientes que cumplen con cualquier antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) y/o antígeno e de hepatitis B (HBeAg) positivo, anticuerpo e de hepatitis B (HBe-Ab) y/o anticuerpo central de hepatitis B (HBc-Ab) positivo y ADN-VHB las copias están por encima del límite inferior de detección, las copias de anticuerpos contra la hepatitis C (HCV-Ab) positivas, las de anticuerpos contra la treponemia pallidum (TP-Ab) y las copias de EBV-DNA y CMV-DNA están por encima del límite inferior de detección.
11. Neoplasia maligna previa. Se excluyen los pacientes con una neoplasia maligna previa que se haya curado durante ≥ 5 años o que tenga un riesgo bajo de recaída, a juicio de los investigadores.
12. a. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≤45 %; b. insuficiencia cardíaca congestiva III/IV (NYHA); C. Arritmia grave o alteraciones de la conducción clínicamente significativas que se pueden observar en el ECG, incluido el intervalo QTc ≥480 ms (QTcB=QT/RR1/2); d. Hipertensión que no ha sido controlada después del tratamiento estándar (sistólica ≥140 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥90 mmHg); mi. angina inestable; F. Infarto de miocardio o cirugía de injerto de derivación de la arteria coronaria, cirugía de stent cardíaco < 6 meses antes de la infusión de CNCT19; F. Enfermedad valvular clínicamente significativa; gramo. Otras enfermedades cardíacas que el investigador haya juzgado inadecuadas para recibir terapia celular.
13. Derrame pleural clínicamente significativo.
14. Pacientes con antecedentes de epilepsia, isquemia/hemorragia cerebrovascular, enfermedad cerebelosa u otras enfermedades activas del sistema nervioso central.
15. Antecedentes de trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses previos a la selección.
16. Antecedentes conocidos de hipersensibilidad a los ingredientes utilizados en el medicamento.
17. Ha recibido tratamiento con vacuna viva dentro de las 6 semanas anteriores a la selección.
18. Pacientes con infecciones activas en cribado.
19. Esperanza de vida < 3 meses.
20. Paciente en otros estudios clínicos de intervención, que recibió un producto en investigación vivo, que incluye: nuevos medicamentos no incluidos en la lista dentro de los 3 meses anteriores a la inyección de CNCT19, medicamento comercializado dentro de las 5 vidas medias antes de la inyección de CNCT19, o que tiene la intención de participar en otro ensayo clínico o recibir antitumorales terapia fuera del protocolo durante todo el estudio.
21. Pacientes con otras condiciones que hacen que los pacientes no sean aptos para recibir terapia celular a juicio del investigador.