Undersøgelse af 2 lægemidler (Aztreonam og Avibactam) sammenlignet med den bedste tilgængelige behandling for alvorlige gramnegative infektioner

Efter informeret samtykke, potentielle deltagere, der er indlagt på hospitalet, får IV-antibiotika i mindre end 24 timer inden for 48 timer efter randomisering eller mislykket antibiotikabehandling i mere end 48 timer og har mistænkte/kendte gramnegative bakterielle infektioner med en kompleks intraabdominal infektion ( cIAI), komplekse urinveje (cUTI), blodstrømsinfektion (BSI), hospitalserhvervet lungebetændelse eller ventilatorassocieret pneumoni (HAP/VAP) vil blive screenet. Selvom kulturer er påkrævet, er isolering af det forårsagende patogen ikke et kriterium for tilmelding. cUTI-deltagere, der har behov for systemisk profylaktisk antibiotika af en eller anden grund ved screening, får lov til at deltage i undersøgelsen, forudsat at de ophører med denne medicin før den første dosis af undersøgelseslægemidlet. Hvis deltageren opfylder inklusions- og eksklusionskravene, vil de blive tilfældigt tilmeldt i et forhold på 3 iv ATM-AVI for hver iv BAT. I alt 48 deltagere på cirka 33 steder vil blive randomiseret ved hjælp af interaktiv responsteknologi (IRT). Studiet vil være multicenter, internationalt og åbent med en enkelt blindet observatør tildelt af hvert undersøgelsessted. Der vil være 4 årgange med alderen 12 til under 18 år (kohorte 1), 6 til under 12 år (kohorte 2), 2 til under 6 år (kohorte 3) og 9 måneder til under 2 år (kohorte 4) ). Hver årgang vil have 12 deltagere til i alt 48 deltagere. Kohorte 1 og 2 vil blive tilmeldt samtidigt. Kohorte 3 begynder tilmelding, efter at de første 4 deltagere har gennemført kohorte 2 og PK-data og sikkerhed er blevet gennemgået af sponsoren og en ekstern dataovervågningskomité (DMC). Derefter kan ATM-AVI dosis justeres efter behov. Kohorte 4 begynder tilmeldingen, efter at de første 4 deltagere har gennemført kohorte 3, og PK-dataene er blevet gennemgået af sponsoren og DMC. Derefter kan ATM-AVI-dosis justeres efter behov. Efter at 4 deltagere har gennemført kohorte 4, vil PK-dataene blive gennemgået af sponsoren og DMC, og derefter kan ATM-AVI-dosis justeres efter behov. Tilmelding vil ikke blive sat på pause under PK-datagennemgangene af de første 4 ATM-AVI-deltagere i en kohorte. Hvis ATM-AVI-dosis kræver justering, øges kohortetallet til 20, hvor 15 modtager ATM-AVI og 5 BAT. Deltagerne vil modtage en indledende ATM-AVI-startdosis og derefter vedligeholdelsesdoser hver 6. eller 8. time afhængigt af deltagerens vægt og nyrefunktion. ATM-AVI vil blive infunderet over 3 timer. Dem med cIAI vil modtage metronidazol (MTZ). Efter investigators skøn vil MTZ blive administreret til personer med BSI, cUTI eller HAP/VAP og en associeret anaerob infektion. MTZ vil blive administreret iv over 20 til 30 minutter, startende inden for 30 minutter efter at ATM-AVI-infusionen var afsluttet. Valgfri gram-positiv dækning med vancomycin og linezolid. Daptomycin er kun tilladt for cIAI- og BSI-deltagere. Dækning med iv aminoglykosid er tilladt for Pseudomonas aeruginosa. Med hensyn til samtidig medicin, tager deltagere med cUTI muligvis ikke profylaktisk behandling under studiemedicinsk behandling. Systemiske antibiotika er ikke tilladt, medmindre undersøgelseslægemidlet fejlede, eller det er for en fjerntliggende infektion, der er afgørende for deltagerens sikkerhed. Systemiske antimykotika bør undgås, medmindre det er indiceret. Meropenem/carbapenem-type antibiotika kan ikke gives samtidig med ATM-AVI. Probenecid og inhalationsantibiotika skal undgås fra informeret samtykke indtil afslutningen af ​​iv behandling (EOIV). Antibiotisk peritonealskylning er ikke tilladt. Ikke-antibiotisk skylning er tilladt.

De primære endepunkter er farmakokinetik (PK) og sikkerhed. Fem PK-mikroblodprøver på mindst 0,1 ml vil blive udtaget. De første 2 PK mikroblodprøver vil blive udtaget 2 timer og 5 3/4 timer efter den første infusion. De næste 3 PK mikroblodprøver vil blive udtaget 15 minutter før og 5 timer og 5 3/4 timer efter den 5. infusion eller senere. ATM- og AVI-clearance (CL), maksimum (Cmax) og minimum (Cmin) venøs blodkoncentration, areal under kurven (AUC) og halveringstid (t1/2) vil blive analyseret. En blindet observatør (BO), tildelt af hvert forsøgssted, vil klinisk vurdere deltagerne hver dag. BO vil evaluere årsagssammenhængen af ​​alle uønskede hændelser (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er), mens deltageren er på hospitalet, inden for 24 timer efter afslutningen af ​​iv studielægemiddel (EOIV) og inden for 48 timer efter afslutningen af ​​behandlingen for dem, der skiftede til oral terapi. For det sekundære effektmål vil BO klinisk vurdere helbredelsestesten (TOC) inden for 7 til 14 dage efter den sidste antibiotikabehandling. Potentialet for leverfunktionsabnormiteter og akut nyreskade vil blive overvåget specifikt ud over standardbehandlingsvurderinger. Helbredelse defineres som tegn og symptomer, der er forbedret uden yderligere antimikrobiel behandling påkrævet bortset fra supplerende gram-positiv terapi eller for Pseudomonas aeruginosa. For cIAI-deltagere er der ikke behov for uplanlagt dræning eller kirurgisk indgreb siden den indledende kirurgiske procedure. Kun for dem, der er skiftet til oral behandling inden 14 dage, er bedring afebril med fravær af nye tegn eller symptomer og forbedring af 1 eller flere symptomer eller tegn uden forværring af tegn eller symptomer. Svigt defineres som dødsfald, behov for antibiotika for indeksinfektionen eller seponering på grund af en AE. cIAI-deltagere har yderligere fejlkriterier for at kræve kirurgisk indgreb og/eller har et eller flere inficerede post-kirurgiske sår. Deltageren kan vælge at afbryde permanent og kan frit afbryde behandlingen uden yderligere behandlingsfordomme. Mulige årsager til permanent seponering er:

• Tilstand under undersøgelse løst før minimumsbehandlingsperiode
• AE eller enhver anden tilstand, der udgør en risiko for en deltager eller bringer sikkerheden i fare
• Efterforsker, nationale koordinatorer, medicinsk monitor og/eller sponsor besluttede, at det er i den bedste interesse for deltagerens sikkerhed
• Positiv graviditetstest i behandlingsperioden
• Fravær af forklaring på leverskade og/eller øget leverfunktionstest eller akut nyretoksicitet Afbrydelse af intervention repræsenterer ikke tilbagetrækning fra undersøgelsen, og deltagerne bør forblive i undersøgelsen indtil slutningen af ​​undersøgelsen (EOS).