Indvirkning af forholdet mellem neutrofile lymfocytter og monocytlymfocytter på patienter med kronisk nyresygdom

Kronisk nyresygdom (CKD) er et globalt folkesundhedsproblem. Med faldet i nyrefunktionen kan patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESKD) vælge hæmodialyse (HD), peritonealdialyse (PD) eller nyretransplantation som nyreudskiftningsterapi for at forbedre deres livskvalitet. På verdensplan er HS stadig den vigtigste nyreerstatningsterapi.

Med den kontinuerlige udvikling og optimering af dialyseteknologi forlænges overlevelsestiden for vedligeholdelseshæmodialysepatienter (MHD) gradvist. Selv i udviklede lande er dødeligheden for MHD-patienter dog fortsat høj. Ifølge data fra United States Renal Data System (USRDS) i 2019 var MHD-dødeligheden i 2017 167 pr. 1.000 patientår.

Undersøgelser har vist, at 30-50% af MHD-patienter har kronisk inflammationstilstand. Vedvarende inflammation kan føre til en række komplikationer, især hjerte-kar-sygdomme, underernæring og anæmi, og derved øge dødeligheden af ​​MHD-patienter.

Selvom mindre end 5 % af MHD-patienter dør direkte af inflammation, kan inflammation interagere med en række risikofaktorer og har en vigtig indflydelse på prognosen for MHD-patienter. Undersøgelser har fundet, at inflammation er tæt forbundet med højrisikofaktorer for død, såsom myokardiehypertrofi, ventrikulær dysfunktion, åreforkalkning, proteinenergiforbrug, anæmi og nyreknoglesygdom.

Derfor har udviklingen af ​​inflammationsrelaterede indikatorer vigtig klinisk værdi til at bedømme prognosen for MHD-patienter og vejlede tidlig intervention.

Forstyrrede funktioner af polymorfonukleære leukocytter [PMNL'er] fører til en øget risiko for bakterielle infektioner og repræsenterer en hovedårsag til den øgede risiko for morbiditet og dødelighed blandt CKD-patienter.

Efter kemotaktisk bevægelse til infektionskilden optager PMNL'er de invaderende mikroorganismer ved fagocytose og dræber dem med giftige oxygenradikaler dannet under det oxidative udbrud og proteolytiske enzymer frigivet intracellulært fra granula.

Forstyrrelser af nogen af ​​disse afgørende PMNL-funktioner øger risikoen for bakterielle infektioner. Tilbøjeligheden hos CKD-patienter til infektioner som følge af nedsat fagocytose er forårsaget af faktorer som uremiske toksiner, jernoverskud, anæmi af nyresygdom og dialysatorens bioinkompatibilitet.

Neutrofiler fra HS-patienter viser signifikant forhøjede niveauer af produktion af reaktive oxygenarter (ROS), degranulering og dannelse af basal neutrofil ekstracellulær fælde (NET), hvilket indikerer spontan aktivering.

Desuden ligner PMNL'er fra patienter med akutte infektioner. Monocytter er knoglemarvs-afledte celler, der cirkulerer i blodet i 1-3 dage, før de differentieres til vævsmakrofager eller dendritiske celler. I en anmeldelse i dette specialnummer skriver Girndt et al.

fokuserer på forskellene mellem uremiske monocytter i ekspressionen af ​​overflademolekyler, produktionen af ​​cytokiner og mediatorer og i deres funktion sammenlignet med monocytter hos raske personer.

Baseret på deres CD14/CD16-ekspressionsprofil kan der skelnes mellem tre forskellige populationer af monocytter: Mo1 ("klassiske monocytter", der kun udtrykker CD14), Mo2 ("mellemliggende monocytter", CD14++/CD16+) og Mo3 ("ikke-klassiske monocytter" CD14+/CD16++). Mo2-populationen har udtalte pro-inflammatoriske egenskaber. Deres andel er en vigtig prædiktor for dødelighedsrisiko hos HS-patienter [35].

Monocytternes bidrag til det dysregulerede immunrespons ved uræmi kan være baseret på ændrede træk ved de enkelte celler eller på en ændring i de relative antal af de tre forskellige populationer. Monocytter spiller en vigtig rolle i både medfødt immunitet og antigenpræsentation for specifikt cellulært immunforsvar.

Hos patienter med kronisk nyresvigt såvel som dem, der behandles med vedligeholdelseshæmodialyse, er disse celler stort set dysregulerede.

Monocytter og makrofager bidrager stærkt til patogenesen af ​​aterosklerose. Disse celler invaderer karvæggen på steder med endotellæsioner og deltager i dannelsen af ​​skumceller, aflejringen af ​​lipider i intima og væksten af ​​den ateromatøse plak. Makrofager i vaskulære plaques udtrykker inflammatoriske markører.

Disse observationer foranledigede undersøgelsen af ​​en sammenhæng mellem aktiveringen af ​​cirkulerende monocytter i blodet hos dialysepatienter og deres risiko for aterosklerotisk vaskulær sygdom. Efterforskere fandt mange hints om, at en sådan relation eksisterer. Undersøgelser i dialysepatienter beskrev korrelationer mellem monocytekspression af IL-1 og IL-1RA og kardiovaskulære hændelser.

Den relative hyppighed af CD14++/16+ Mo2-celler relaterer sig til denne morbiditet i forskellige kohorter med CKD inklusive HD, PD og CKD-patienter stadier 1-5 [37,35,33].

En høj ekspression af ACE på monocytter ser ud til at være forbundet med kardiovaskulær sygdom hos HS- og PD-patienter.

Derudover er intensiteten af ​​monocytsekvestrering under en dialysesession som et surrogat for aktiveringsniveauet af denne celletype også prædiktiv for kardiovaskulære hændelser.

Da mange af de morfologiske og funktionelle ændringer af monocytter findes hos både CKD 3-5 og dialysepatienter, kan uremisk toksicitet være en af ​​de vigtige årsagsfaktorer.

Hæmodialyse fremhæver dog nogle af monocytabnormaliteterne. Dette kan være konsekvensen af ​​inflammatorisk aktivering gennem blod-membran-interaktioner, og biokompatibilitetsproblemer kan spille en rolle.

Endvidere kan dialyse fjerne adskillige, men ikke alle, opløste retentionsstoffer fra blodet hos uremiske patienter. Det er derfor rimeligt at teste forskellige dialysemodaliteter (HDF, high cut-off dialyse), hvis de påvirker monocytdysfunktion. Alle disse aspekter er blevet behandlet i kliniske eller eksperimentelle undersøgelser.

Nylige undersøgelser har fundet ud af, at forholdet mellem forskellige blodcellekomponenter er nye inflammatoriske markører, som har god prædiktiv værdi i udfaldet af CKD, hjertekarsygdomme, reumatiske sygdomme osv., herunder neutrofil-til-lymfocyt-forhold (NLR), monocyt- til-lymfocytforhold (MLR), Tidligere undersøgelser har inkonsistente konklusioner om den prædiktive værdi af NLR og MLR på dødeligheden af ​​HS-patienter. Xiang et al. antydede, at højere MLR var en stærk og uafhængig prædiktor for alle årsager og kardiovaskulær dødelighed og overvældet NLR blandt HS-patienter.

Denne undersøgelse antog, at kombinationen af ​​NLR og MLR kunne danne en ny indikator til at forudsige dødeligheden af ​​HS-patienter. Derfor inkorporerede undersøgelsen NLR og MLR i et inflammationsscoringssystem og undersøgte værdien af ​​inflammationsscore til at forudsige alle årsager og kardiovaskulær dødelighed hos HS-patienter.

Udover neutrofiler og lymfocytter spiller monocytter en nøglerolle ved inflammation og er velkendte som en central faktor i patogenesen af ​​åreforkalkning. Patienter med ESRD udviser en generel udvidelse af cirkulerende monocytter med øget basal produktion af cytokiner og reaktive oxygenarter (ROS), som bidrager til det fremherskende oxidative stress og systemisk inflammation i denne population. På den anden side er denne form for spontan aktivering ledsaget af nedsat fagocytisk kapacitet af monocytter og nedsat antigenpræsentationskapacitet, hvilket fører til defekte funktioner af T- og B-celler; den svækkede ekspression af co-stimulerende molekyler bidrager også til dette fænomen. Resultater fra epidemiologiske undersøgelser indikerer, at forhøjede monocytter er uafhængigt relateret til alle årsager og kardiovaskulær dødelighed hos HS-patienter.