Påvirkning av forholdet mellom nøytrofile lymfocytter og monocytter lymfocytter på pasienter med kronisk nyresykdom

Kronisk nyresykdom (CKD) er et globalt folkehelseproblem. Med nedgang i nyrefunksjonen kan pasienter med nyresykdom i sluttstadiet (ESKD) velge hemodialyse (HD), peritonealdialyse (PD) eller nyretransplantasjon som nyreerstatningsterapi for å forbedre livskvaliteten. Globalt er HD fortsatt den viktigste nyreerstatningsterapien.

Med kontinuerlig utvikling og optimalisering av dialyseteknologi forlenges overlevelsestiden for vedlikeholdshemodialyse (MHD) pasienter gradvis. Selv i utviklede land er imidlertid dødeligheten for MHD-pasienter fortsatt høy. I følge data fra United States Renal Data System (USRDS) i 2019 var MHD-dødeligheten i 2017 167 per 1000 pasientår.

Studier har vist at 30-50% av MHD-pasienter har kronisk betennelsestilstand. Vedvarende betennelse kan føre til en rekke komplikasjoner, spesielt hjerte- og karsykdommer, underernæring og anemi, og øker dermed dødeligheten hos MHD-pasienter.

Selv om mindre enn 5 % av MHD-pasienter dør direkte av betennelse, kan betennelse samhandle med en rekke risikofaktorer og har en viktig innvirkning på prognosen til MHD-pasienter. Studier har funnet at betennelse er nært knyttet til høyrisikofaktorer for død som myokardhypertrofi, ventrikulær dysfunksjon, aterosklerose, proteinenergiforbruk, anemi og nyrebeinsykdom.

Derfor har utviklingen av betennelsesrelaterte indikatorer viktig klinisk verdi for å bedømme prognosen til MHD-pasienter og veilede tidlig intervensjon.

Forstyrrede funksjoner til polymorfonukleære leukocytter [PMNLs] fører til økt risiko for bakterielle infeksjoner og representerer en hovedårsak til økt risiko for sykelighet og dødelighet blant CKD-pasienter.

Etter kjemotaktisk bevegelse til infeksjonskilden, tar PMNL-er opp de invaderende mikroorganismene ved fagocytose og dreper dem med giftige oksygenradikaler dannet under det oksidative utbruddet og proteolytiske enzymer som frigjøres intracellulært fra granula.

Forstyrrelser av noen av disse avgjørende PMNL-funksjonene øker risikoen for bakterielle infeksjoner. Tilbøyeligheten til CKD-pasienter for infeksjoner som følge av redusert fagocytose er forårsaket av faktorer som uremiske toksiner, jernoverskudd, anemi av nyresykdom og dialysatorens bioinkompatibilitet.

Nøytrofiler fra HS-pasienter viser betydelig forhøyede nivåer av produksjon av reaktive oksygenarter (ROS), degranulering og dannelse av basal nøytrofil ekstracellulær felle (NET), noe som indikerer spontan aktivering.

Videre lik PMNL fra pasienter med akutte infeksjoner. Monocytter er benmargsavledede celler som sirkulerer i blodet i 1-3 dager før de differensieres til vevsmakrofager eller dendrittiske celler. I en anmeldelse i dette spesialnummeret har Girndt et al.

fokuserer på forskjellene til uremiske monocytter i uttrykket av overflatemolekyler, produksjonen av cytokiner og mediatorer, og i deres funksjon sammenlignet med monocytter fra friske personer.

Basert på deres CD14/CD16-ekspresjonsprofil, kan tre distinkte populasjoner av monocytter skilles ut: Mo1 ("klassiske monocytter" som kun uttrykker CD14), Mo2 ("mellommonocytter", CD14++/CD16+) og Mo3 ("ikke-klassiske monocytter" CD14+/CD16++). Mo2-populasjonen har uttalte pro-inflammatoriske egenskaper. Andelen deres er en viktig prediktor for dødelighetsrisiko hos HS-pasienter [35].

Monocyttenes bidrag til den dysregulerte immunresponsen ved uremi kan være basert på endrede trekk ved de individuelle cellene eller på en endring i det relative antallet av de tre forskjellige populasjonene. Monocytter spiller en viktig rolle i både medfødt immunitet og antigenpresentasjon for spesifikt cellulært immunforsvar.

Hos pasienter med kronisk nyresvikt så vel som de som behandles med vedlikeholdshemodialyse, er disse cellene i stor grad dysregulerte.

Monocytter og makrofager bidrar sterkt til patogenesen av aterosklerose. Disse cellene invaderer karveggen på steder med endotellesjoner og deltar i dannelsen av skumceller, avsetningen av lipider i intima og veksten av den ateromatøse plakk. Makrofager i vaskulære plakk uttrykker inflammatoriske markører.

Disse observasjonene førte til studiet av en sammenheng mellom aktiveringen av sirkulerende monocytter i blodet til dialysepasienter og deres risiko for aterosklerotisk vaskulær sykdom. Etterforskere fant mange hint om at en slik sammenheng eksisterer. Studier på dialysepasienter beskrev korrelasjoner mellom monocyttekspresjon av IL-1 og IL-1RA og kardiovaskulære hendelser.

Den relative frekvensen av CD14++/16+ Mo2-celler relaterer seg til denne sykeligheten i forskjellige kohorter med CKD inkludert HD-, PD- og CKD-pasienter stadier 1-5 [37,35,33].

Et høyt uttrykk av ACE på monocytter ser ut til å være assosiert med kardiovaskulær sykdom hos HS- og PD-pasienter.

I tillegg er intensiteten av monocyttsekvestrering under en dialysesesjon som et surrogat for aktiveringsnivået til denne celletypen også prediktivt for kardiovaskulære hendelser.

Siden mange av de morfologiske og funksjonelle endringene av monocytter finnes hos både CKD 3-5 og dialysepasienter, kan uremisk toksisitet være en av de viktige årsaksfaktorene.

Imidlertid fremhever hemodialyse noen av monocyttavvikene. Dette kan være konsekvensen av inflammatorisk aktivering gjennom blod-membran-interaksjoner, og biokompatibilitetsproblemer kan spille en rolle.

Videre kan dialyse fjerne flere, men ikke alle oppløste retensjonsstoffer, fra blodet til uremiske pasienter. Det er derfor rimelig å teste ulike dialysemodaliteter (HDF, high cut-off dialyse) hvis de påvirker monocyttdysfunksjon. Alle disse aspektene har blitt behandlet i kliniske eller eksperimentelle studier.

Nyere studier har funnet at forholdet mellom ulike blodcellekomponenter er nye inflammatoriske markører, som har god prediktiv verdi i utfallet av CKD, kardiovaskulær sykdom, revmatisk sykdom, etc., inkludert nøytrofil-til-lymfocytt-forhold (NLR), monocytt- til-lymfocyttforhold (MLR) , Tidligere studier har inkonsekvente konklusjoner om den prediktive verdien av NLR og MLR på dødelighet av HS-pasienter. Xiang et al. antydet at høyere MLR var en sterk og uavhengig prediktor for alle årsaker og kardiovaskulær dødelighet og overveldet NLR blant HS-pasienter.

Denne studien antok at kombinasjonen av NLR og MLR kunne danne en ny indikator for å forutsi dødeligheten til HS-pasienter. Derfor inkorporerte studien NLR og MLR i et betennelsesskåringssystem og undersøkte verdien av betennelsesscore for å forutsi all årsak og kardiovaskulær dødelighet hos HS-pasienter.

Foruten nøytrofile og lymfocytter, spiller monocytter en nøkkelrolle i betennelse og er velkjent som en sentral faktor i patogenesen av aterosklerose. Pasienter med ESRD viser en generell utvidelse av sirkulerende monocytter med økt basal produksjon av cytokiner og reaktive oksygenarter (ROS), som bidrar til det rådende oksidative stresset og systemisk betennelse i denne populasjonen. På den annen side er denne typen spontan aktivering ledsaget av redusert fagocyttkapasitet til monocytter og nedsatt antigenpresentasjonskapasitet, og fører dermed til defekte funksjoner til T- og B-celler; det svekkede uttrykket av co-stimulerende molekyler bidrar også til dette fenomenet. Funn fra epidemiologiske studier indikerer at forhøyede monocytter er uavhengig relatert til alle årsaker og kardiovaskulær dødelighet hos HS-pasienter.