Wpływ stosunku limfocytów neutrofili i monocytów na wyniki pacjentów z przewlekłą chorobą nerek

Przewlekła choroba nerek (CKD) jest globalnym problemem zdrowia publicznego. Wraz z pogorszeniem funkcji nerek pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek (ESKD) mogą wybrać hemodializę (HD), dializę otrzewnową (PD) lub przeszczep nerki jako terapię nerkozastępczą w celu poprawy jakości życia. Na całym świecie HD jest nadal najważniejszą terapią nerkozastępczą.

Wraz z ciągłym rozwojem i optymalizacją technologii dializy czas przeżycia pacjentów poddawanych hemodializie podtrzymującej (MHD) ulega stopniowemu wydłużeniu. Jednak nawet w krajach rozwiniętych śmiertelność pacjentów z MHD pozostaje wysoka. Według danych z United States Renal Data System (USRDS) w 2019 r. śmiertelność z powodu MHD w 2017 r. wyniosła 167 na 1000 pacjentolat.

Badania wykazały, że 30-50% pacjentów z MHD ma przewlekły stan zapalny. Utrzymujący się stan zapalny może prowadzić do różnych powikłań, zwłaszcza chorób układu krążenia, niedożywienia i niedokrwistości, zwiększając w ten sposób śmiertelność pacjentów z MHD.

Chociaż mniej niż 5% pacjentów z MHD umiera bezpośrednio z powodu stanu zapalnego, stan zapalny może wchodzić w interakcje z różnymi czynnikami ryzyka i ma istotny wpływ na rokowanie pacjentów z MHD. Badania wykazały, że stan zapalny jest ściśle powiązany z czynnikami wysokiego ryzyka zgonu, takimi jak przerost mięśnia sercowego, dysfunkcja komór, miażdżyca tętnic, zużycie energii białkowej, niedokrwistość i choroba kości nerek.

Dlatego opracowanie wskaźników związanych ze stanem zapalnym ma ważną wartość kliniczną dla oceny rokowania pacjentów z MHD i ukierunkowania wczesnej interwencji.

Zaburzone funkcje leukocytów polimorfojądrowych [PMNL] prowadzą do zwiększonego ryzyka infekcji bakteryjnych i stanowią główną przyczynę zwiększonego ryzyka zachorowalności i śmiertelności wśród pacjentów z przewlekłą chorobą nerek.

Po ruchu chemotaktycznym do źródła infekcji PMNL pochłaniają atakujące mikroorganizmy przez fagocytozę i zabijają je za pomocą toksycznych rodników tlenowych powstających podczas wybuchu oksydacyjnego i enzymów proteolitycznych uwalnianych wewnątrzkomórkowo z ziarnistości.

Zaburzenia którejkolwiek z tych kluczowych funkcji PMNL zwiększają ryzyko infekcji bakteryjnych. Podatność pacjentów na CKD na infekcje wynikające ze zmniejszonej fagocytozy jest spowodowana czynnikami takimi jak toksyny mocznicowe, przeciążenie żelazem, niedokrwistość w chorobach nerek oraz bioniekompatybilność dializatora.

Neutrofile od pacjentów z HD wykazują znacznie podwyższone poziomy produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), degranulacji i tworzenia podstawnej pułapki zewnątrzkomórkowej neutrofili (NET), co wskazuje na spontaniczną aktywację.

Ponadto, podobny do PMNL od pacjentów z ostrymi infekcjami. Monocyty to komórki pochodzące ze szpiku kostnego, które krążą we krwi przez 1-3 dni przed różnicowaniem się w makrofagi tkankowe lub komórki dendrytyczne. W przeglądzie w tym wydaniu specjalnym Girndt i in.

koncentruje się na różnicach monocytów mocznicowych w ekspresji cząsteczek powierzchniowych, produkcji cytokin i mediatorów oraz w ich funkcji w porównaniu z monocytami osób zdrowych.

Na podstawie ich profilu ekspresji CD14/CD16 można wyróżnić trzy odrębne populacje monocytów: Mo1 („klasyczne monocyty” wykazujące ekspresję wyłącznie CD14), Mo2 („monocyty pośrednie”, CD14++/CD16+) i Mo3 („monocyty nieklasyczne” , CD14+/CD16++). Populacja Mo2 ma wyraźne właściwości prozapalne. Ich odsetek jest ważnym predyktorem ryzyka zgonu u pacjentów z HD [35].

Udział monocytów w rozregulowanej odpowiedzi immunologicznej w mocznicy może opierać się na zmienionych cechach poszczególnych komórek lub na zmianie względnej liczby trzech różnych populacji. Monocyty odgrywają ważną rolę zarówno we wrodzonej odporności, jak i prezentacji antygenu w specyficznej komórkowej obronie immunologicznej.

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek, jak również leczonych hemodializami podtrzymującymi, komórki te są w znacznym stopniu rozregulowane.

Monocyty i makrofagi silnie uczestniczą w patogenezie miażdżycy. Komórki te atakują ścianę naczynia w miejscach uszkodzeń śródbłonka i biorą udział w tworzeniu komórek piankowatych, odkładaniu się lipidów w błonie wewnętrznej i wzroście płytki miażdżycowej. Makrofagi w płytkach naczyniowych wyrażają markery stanu zapalnego.

Obserwacje te skłoniły do ​​zbadania związku między aktywacją krążących monocytów we krwi pacjentów dializowanych a ryzykiem miażdżycy naczyń. Śledczy znaleźli wiele wskazówek, że taka zależność istnieje. W badaniach pacjentów dializowanych opisano korelacje między ekspresją IL-1 i IL-1RA w monocytach a zdarzeniami sercowo-naczyniowymi.

Względna częstość występowania komórek CD14++/16+ Mo2 odnosi się do tej zachorowalności w różnych kohortach z CKD, w tym pacjentów z HD, PD i CKD w stadium 1-5 [37,35,33].

Wysoka ekspresja ACE na monocytach wydaje się być związana z chorobami sercowo-naczyniowymi u pacjentów HD i PD.

Ponadto intensywność sekwestracji monocytów podczas sesji dializy jako surogat poziomu aktywacji tego typu komórek jest również predyktorem zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Ponieważ wiele zmian morfologicznych i czynnościowych monocytów występuje zarówno u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek typu 3-5, jak iu pacjentów dializowanych, toksyczność mocznicowa może być jednym z ważnych czynników przyczynowych.

Jednak hemodializa uwydatnia niektóre nieprawidłowości monocytów. Może to być konsekwencją aktywacji stanu zapalnego poprzez interakcje krew-błona, a kwestie biokompatybilności mogą odgrywać pewną rolę.

Ponadto dializa może usunąć kilka, ale nie wszystkie retencje substancji rozpuszczonych z krwi pacjentów z mocznicą. Dlatego uzasadnione jest testowanie różnych metod dializy (HDF, dializa o wysokim odcięciu), jeśli wpływają one na dysfunkcję monocytów. Wszystkie te aspekty zostały uwzględnione w badaniach klinicznych lub eksperymentalnych.

Ostatnie badania wykazały, że stosunki różnych składników krwinek są nowymi markerami stanu zapalnego, które mają dobrą wartość predykcyjną w przypadku CKD, chorób sercowo-naczyniowych, chorób reumatycznych itp., w tym stosunku neutrofili do limfocytów (NLR), monocytów- stosunek liczby limfocytów do limfocytów (MLR). Poprzednie badania dały niespójne wnioski co do wartości predykcyjnej NLR i MLR w odniesieniu do śmiertelności pacjentów z HD. Xiang i in. zasugerowali, że wyższy MLR był silnym i niezależnym predyktorem śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej oraz przytłoczył NLR wśród pacjentów HD.

W badaniu tym postawiono hipotezę, że połączenie NLR i MLR może stanowić nowy wskaźnik do przewidywania śmiertelności pacjentów HD. Dlatego badanie włączyło NLR i MLR do systemu oceny stanu zapalnego i zbadało wartość wyniku stanu zapalnego w przewidywaniu śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej u pacjentów z HD.

Oprócz neutrofili i limfocytów, monocyty odgrywają kluczową rolę w zapaleniu i są dobrze znane jako centralny czynnik w patogenezie miażdżycy. Pacjenci z ESRD wykazują ogólną ekspansję krążących monocytów ze zwiększoną podstawową produkcją cytokin i reaktywnych form tlenu (ROS), które przyczyniają się do przeważającego stresu oksydacyjnego i ogólnoustrojowego stanu zapalnego w tej populacji. Z drugiej strony tego rodzaju spontanicznej aktywacji towarzyszy zmniejszona zdolność fagocytarna monocytów i upośledzona zdolność prezentacji antygenu, co prowadzi do wadliwych funkcji limfocytów T i B; do tego zjawiska przyczynia się również upośledzona ekspresja cząsteczek kostymulujących. Wyniki badań epidemiologicznych wskazują, że podwyższona liczba monocytów jest niezależnie związana ze śmiertelnością ogólną i sercowo-naczyniową u pacjentów HD.