Einfluss des Neutrophilen-Lymphozyten- und Monozyten-Lymphozyten-Verhältnisses auf das Ergebnis bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) sind ein globales Problem der öffentlichen Gesundheit. Mit der Verschlechterung der Nierenfunktion können Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESKD) Hämodialyse (HD), Peritonealdialyse (PD) oder Nierentransplantation als Nierenersatztherapie wählen, um ihre Lebensqualität zu verbessern. Weltweit ist die Huntington-Krankheit immer noch die wichtigste Nierenersatztherapie.

Durch die kontinuierliche Weiterentwicklung und Optimierung der Dialysetechnologie wird die Überlebenszeit von Patienten mit Erhaltungshämodialyse (MHD) schrittweise verlängert. Allerdings ist die Sterblichkeitsrate von MHD-Patienten selbst in entwickelten Ländern nach wie vor hoch. Nach Angaben des United States Renal Data System (USRDS) aus dem Jahr 2019 lag die MHD-Mortalitätsrate im Jahr 2017 bei 167 pro 1.000 Patientenjahre.

Studien haben gezeigt, dass 30–50 % der MHD-Patienten an einem chronischen Entzündungszustand leiden. Anhaltende Entzündungen können zu einer Vielzahl von Komplikationen führen, insbesondere zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Mangelernährung und Anämie, und dadurch die Sterblichkeit von MHD-Patienten erhöhen.

Obwohl weniger als 5 % der MHD-Patienten direkt an einer Entzündung sterben, kann eine Entzündung mit einer Vielzahl von Risikofaktoren interagieren und hat einen wichtigen Einfluss auf die Prognose von MHD-Patienten. Studien haben gezeigt, dass Entzündungen eng mit Hochrisikofaktoren für den Tod wie Myokardhypertrophie, ventrikulärer Dysfunktion, Arteriosklerose, Proteinenergieverbrauch, Anämie und Nierenknochenerkrankungen zusammenhängen.

Daher hat die Entwicklung entzündungsbezogener Indikatoren einen wichtigen klinischen Wert für die Beurteilung der Prognose von MHD-Patienten und die Steuerung einer frühen Intervention.

Gestörte Funktionen polymorphkerniger Leukozyten (PMNLs) führen zu einem erhöhten Risiko bakterieller Infektionen und stellen eine Hauptursache für das erhöhte Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko bei CNI-Patienten dar.

Nach der chemotaktischen Bewegung zur Infektionsquelle nehmen PMNLs die eindringenden Mikroorganismen durch Phagozytose auf und töten sie mit toxischen Sauerstoffradikalen, die während des oxidativen Ausbruchs gebildet werden, und proteolytischen Enzymen, die intrazellulär aus dem Granulat freigesetzt werden.

Störungen einer dieser entscheidenden PMNL-Funktionen erhöhen das Risiko bakterieller Infektionen. Die Anfälligkeit von CNI-Patienten für Infektionen aufgrund einer verminderten Phagozytose wird durch Faktoren wie urämische Toxine, Eisenüberladung, Anämie bei Nierenerkrankungen und die Bioinkompatibilität des Dialysators verursacht.

Neutrophile von Huntington-Patienten zeigen deutlich erhöhte Werte der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), der Degranulation und der Bildung basaler extrazellulärer Neutrophilenfallen (NET), was auf eine spontane Aktivierung hinweist.

Darüber hinaus ähnlich wie PMNLs von Patienten mit akuten Infektionen. Monozyten sind aus dem Knochenmark stammende Zellen, die ein bis drei Tage lang im Blut zirkulieren, bevor sie sich in Gewebemakrophagen oder dendritische Zellen differenzieren. In einer Rezension in dieser Sonderausgabe stellen Girndt et al.

Der Schwerpunkt liegt auf den Unterschieden urämischer Monozyten in der Expression von Oberflächenmolekülen, der Produktion von Zytokinen und Mediatoren sowie in ihrer Funktion im Vergleich zu Monozyten gesunder Personen.

Basierend auf ihrem CD14/CD16-Expressionsprofil können drei verschiedene Populationen von Monozyten unterschieden werden: Mo1 („klassische Monozyten“, die nur CD14 exprimieren), Mo2 („intermediäre Monozyten“, CD14++/CD16+) und Mo3 („nicht-klassische Monozyten“) , CD14+/CD16++). Die Mo2-Population hat ausgeprägte entzündungsfördernde Eigenschaften. Ihr Anteil ist ein wichtiger Prädiktor für das Mortalitätsrisiko bei Huntington-Patienten [35].

Der Beitrag von Monozyten zur fehlregulierten Immunantwort bei Urämie kann auf veränderten Merkmalen der einzelnen Zellen oder auf einer Veränderung der relativen Anzahl der drei verschiedenen Populationen beruhen. Monozyten spielen sowohl bei der angeborenen Immunität als auch bei der Antigenpräsentation für die spezifische zelluläre Immunabwehr eine wichtige Rolle.

Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten, die mit einer Erhaltungshämodialyse behandelt werden, sind diese Zellen weitgehend fehlreguliert.

Monozyten und Makrophagen tragen stark zur Pathogenese der Arteriosklerose bei. Diese Zellen dringen an Stellen endothelialer Läsionen in die Gefäßwand ein und sind an der Bildung von Schaumzellen, der Ablagerung von Lipiden in der Intima und dem Wachstum der atheromatösen Plaque beteiligt. Makrophagen in Gefäßplaques exprimieren Entzündungsmarker.

Diese Beobachtungen veranlassten die Untersuchung eines Zusammenhangs zwischen der Aktivierung zirkulierender Monozyten im Blut von Dialysepatienten und ihrem Risiko für atherosklerotische Gefäßerkrankungen. Die Ermittler fanden viele Hinweise darauf, dass ein solcher Zusammenhang besteht. In Studien an Dialysepatienten wurden Zusammenhänge zwischen der Monozytenexpression von IL-1 und IL-1RA und kardiovaskulären Ereignissen beschrieben.

Die relative Häufigkeit von CD14++/16+ Mo2-Zellen hängt mit dieser Morbidität in verschiedenen Kohorten mit CKD zusammen, einschließlich HD-, PD- und CKD-Patienten im Stadium 1–5 [37,35,33].

Eine hohe Expression von ACE auf Monozyten scheint mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei HD- und PD-Patienten verbunden zu sein.

Darüber hinaus ist die Intensität der Monozytensequestrierung während einer Dialysesitzung als Ersatz für den Aktivierungsgrad dieses Zelltyps auch prädiktiv für kardiovaskuläre Ereignisse.

Da viele der morphologischen und funktionellen Veränderungen der Monozyten sowohl bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung 3–5 als auch bei Dialysepatienten zu finden sind, kann die urämische Toxizität einer der wichtigen ursächlichen Faktoren sein.

Die Hämodialyse verstärkt jedoch einige der Monozytenanomalien. Dies könnte die Folge einer entzündlichen Aktivierung durch Blut-Membran-Wechselwirkungen sein, und Biokompatibilitätsprobleme könnten eine Rolle spielen.

Darüber hinaus kann die Dialyse mehrere, aber nicht alle gelösten Retentionsstoffe aus dem Blut urämischer Patienten entfernen. Es ist daher sinnvoll, verschiedene Dialysemodalitäten (HDF, High-Cut-off-Dialyse) zu testen, wenn sie einen Einfluss auf die Monozytendysfunktion haben. All diese Aspekte wurden in klinischen oder experimentellen Studien untersucht.

Jüngste Studien haben ergeben, dass die Verhältnisse verschiedener Blutzellbestandteile neue Entzündungsmarker sind, die einen guten Vorhersagewert für das Ergebnis von CKD, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, rheumatischen Erkrankungen usw. haben, einschließlich des Verhältnisses von Neutrophilen zu Lymphozyten (NLR), Monozyten- Verhältnis von Lymphozyten zu Lymphozyten (MLR). Frühere Studien kamen zu inkonsistenten Schlussfolgerungen über den prädiktiven Wert von NLR und MLR auf die Mortalität von Huntington-Patienten. Xiang et al. schlugen vor, dass ein höherer MLR ein starker und unabhängiger Prädiktor für die Gesamtmortalität und die kardiovaskuläre Mortalität sei und dass der NLR bei Huntington-Patienten überfordert sei.

In dieser Studie wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Kombination von NLR und MLR einen neuen Indikator für die Vorhersage der Mortalität von Huntington-Patienten bilden könnte. Daher integrierte die Studie NLR und MLR in ein Entzündungsbewertungssystem und untersuchte den Wert der Entzündungsbewertung bei der Vorhersage der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität bei Huntington-Patienten.

Neben Neutrophilen und Lymphozyten spielen Monozyten eine Schlüsselrolle bei Entzündungen und gelten als zentraler Faktor bei der Pathogenese der Atherosklerose. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz kommt es zu einer allgemeinen Vermehrung der zirkulierenden Monozyten mit einer erhöhten Grundproduktion von Zytokinen und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS), die zum vorherrschenden oxidativen Stress und der systemischen Entzündung in dieser Population beitragen. Andererseits geht diese Art der spontanen Aktivierung mit einer verringerten Phagozytosekapazität der Monozyten und einer beeinträchtigten Antigenpräsentationskapazität einher, was zu fehlerhaften Funktionen von T- und B-Zellen führt; Auch die beeinträchtigte Expression co-stimulierender Moleküle trägt zu diesem Phänomen bei. Ergebnisse epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass erhöhte Monozytenzahlen unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität bei Huntington-Patienten zusammenhängen.