Inverkan av förhållandet mellan neutrofil lymfocyter och monocytlymfocyter på patienter med kronisk njursjukdom

Kronisk njursjukdom (CKD) är ett globalt folkhälsoproblem. Med nedgången i njurfunktionen kan patienter med njursjukdom i slutstadiet (ESKD) välja hemodialys (HD), peritonealdialys (PD) eller njurtransplantation som njurersättningsterapi för att förbättra sin livskvalitet. Globalt sett är HD fortfarande den viktigaste njurersättningsterapin.

Med den kontinuerliga utvecklingen och optimeringen av dialysteknik förlängs överlevnadstiden för underhållshemodialyspatienter (MHD) gradvis. Men även i utvecklade länder är dödligheten för MHD-patienter fortfarande hög. Enligt data från United States Renal Data System (USRDS) 2019 var MHD-dödligheten 2017 167 per 1 000 patientår.

Studier har visat att 30-50% av MHD-patienter har kroniskt inflammationstillstånd. Ihållande inflammation kan leda till en mängd olika komplikationer, särskilt hjärt-kärlsjukdomar, undernäring och anemi, vilket ökar dödligheten hos MHD-patienter.

Även om mindre än 5 % av MHD-patienterna dör direkt av inflammation, kan inflammation interagera med en mängd olika riskfaktorer och har en viktig inverkan på prognosen för MHD-patienter. Studier har funnit att inflammation är nära besläktad med högriskfaktorer för dödsfall såsom myokardhypertrofi, ventrikulär dysfunktion, åderförkalkning, proteinenergiförbrukning, anemi och njurbenssjukdom.

Därför har utvecklingen av inflammationsrelaterade indikatorer ett viktigt kliniskt värde för att bedöma prognosen för MHD-patienter och vägleda tidig intervention.

Störda funktioner hos polymorfonukleära leukocyter [PMNL] leder till en ökad risk för bakteriella infektioner och representerar en huvudorsak till den ökade risken för sjuklighet och mortalitet bland CKD-patienter.

Efter kemotaktisk förflyttning till infektionskällan tar PMNL upp de invaderande mikroorganismerna genom fagocytos och dödar dem med giftiga syreradikaler som bildas under den oxidativa explosionen och proteolytiska enzymer som frisätts intracellulärt från granula.

Störningar av någon av dessa avgörande PMNL-funktioner ökar risken för bakteriella infektioner. Benägenheten hos CKD-patienter för infektioner till följd av minskad fagocytos orsakas av faktorer som uremiska toxiner, järnöverskott, anemi vid njursjukdom och dialysatorns bioinkompatibilitet.

Neutrofiler från HD-patienter visar signifikant förhöjda nivåer av produktion av reaktiva syrearter (ROS), degranulering och bildning av basal neutrofil extracellulär fälla (NET), vilket indikerar spontan aktivering.

Dessutom liknande PMNL från patienter med akuta infektioner. Monocyter är benmärgshärledda celler som cirkulerar i blodet i 1-3 dagar innan de differentieras till vävnadsmakrofager eller dendritiska celler. I en recension i detta specialnummer har Girndt et al.

fokuserar på skillnaderna mellan uremiska monocyter i uttrycket av ytmolekyler, produktionen av cytokiner och mediatorer, och i deras funktion jämfört med monocyter hos friska personer.

Baserat på deras CD14/CD16-expressionsprofil kan tre distinkta populationer av monocyter särskiljas: Mo1 ("klassiska monocyter" som endast uttrycker CD14), Mo2 ("mellanliggande monocyter", CD14++/CD16+) och Mo3 ("icke-klassiska monocyter" CD14+/CD16++). Mo2-populationen har uttalade pro-inflammatoriska egenskaper. Deras andel är en viktig prediktor för mortalitetsrisk hos HD-patienter [35].

Monocyternas bidrag till det oreglerade immunsvaret vid uremi kan baseras på förändrade egenskaper hos de individuella cellerna eller på en förändring i det relativa antalet av de tre olika populationerna. Monocyter spelar en viktig roll i både medfödd immunitet och antigenpresentation för specifikt cellulärt immunförsvar.

Hos patienter med kronisk njursvikt samt de som behandlas med underhållshemodialys är dessa celler till stor del dysregulerade.

Monocyter och makrofager bidrar starkt till patogenesen av ateroskleros. Dessa celler invaderar kärlväggen vid ställen för endotelskador och deltar i bildandet av skumceller, avsättningen av lipider i intima och tillväxten av det ateromatösa placket. Makrofager i vaskulära plack uttrycker inflammatoriska markörer.

Dessa observationer föranledde studien av ett samband mellan aktiveringen av cirkulerande monocyter i blodet hos dialyspatienter och deras risk för aterosklerotisk kärlsjukdom. Utredarna hittade många antydningar om att ett sådant samband existerar. Studier på dialyspatienter beskrev korrelationer mellan monocytuttryck av IL-1 och IL-1RA och kardiovaskulära händelser.

Den relativa frekvensen av CD14++/16+ Mo2-celler relaterar till denna sjuklighet i olika kohorter med CKD inklusive HD, PD och CKD-patienter steg 1-5 [37,35,33].

Ett högt uttryck av ACE på monocyter verkar vara associerat med hjärt-kärlsjukdom hos HS- och PD-patienter.

Dessutom är intensiteten av monocytsekvestrering under en dialyssession som ett surrogat för aktiveringsnivån för denna celltyp också förutsägande för kardiovaskulära händelser.

Eftersom många av de morfologiska och funktionella förändringarna av monocyter finns hos både CKD 3-5 och dialyspatienter, kan uremisk toxicitet vara en av de viktiga orsaksfaktorerna.

Emellertid accentuerar hemodialys några av monocytavvikelserna. Detta kan vara konsekvensen av inflammatorisk aktivering genom blod-membran-interaktioner, och biokompatibilitetsproblem kan spela en roll.

Vidare kan dialys avlägsna flera men inte alla retentionslösningar från blodet hos uremiska patienter. Det är därför rimligt att testa olika dialysmodaliteter (HDF, high cut-off dialys) om de påverkar monocytdysfunktion. Alla dessa aspekter har behandlats i kliniska eller experimentella studier.

Nyligen genomförda studier har funnit att förhållandet mellan olika blodcellskomponenter är nya inflammatoriska markörer, som har ett bra prediktivt värde för utfallet av kronisk nyck-sjukdom, hjärt-kärlsjukdom, reumatisk sjukdom, etc., inklusive neutrofil-till-lymfocyt-förhållandet (NLR), monocyt- till-lymfocytkvot (MLR) , Tidigare studier har inkonsekventa slutsatser om det prediktiva värdet av NLR och MLR på mortalitet hos HD-patienter. Xiang et al. antydde att högre MLR var en stark och oberoende prediktor för dödlighet av alla orsaker och kardiovaskulär mortalitet och överväldigad NLR bland HD-patienter.

Denna studie antog att kombinationen av NLR och MLR skulle kunna utgöra en ny indikator för att förutsäga dödligheten hos HD-patienter. Därför inkorporerade studien NLR och MLR i ett inflammationspoängsystem och undersökte värdet av inflammationspoäng för att förutsäga all orsak och kardiovaskulär mortalitet hos HD-patienter.

Förutom neutrofiler och lymfocyter spelar monocyter en nyckelroll vid inflammation och är välkända som en central faktor i patogenesen av ateroskleros. Patienter med ESRD uppvisar en generell expansion av cirkulerande monocyter med ökad basal produktion av cytokiner och reaktiva syrearter (ROS), vilket bidrar till den rådande oxidativa stressen och systemisk inflammation i denna population. Å andra sidan åtföljs denna typ av spontan aktivering av minskad fagocytisk kapacitet hos monocyter och försämrad antigenpresentationskapacitet, vilket leder till defekta funktioner hos T- och B-celler; det försämrade uttrycket av samstimulerande molekyler bidrar också till detta fenomen. Fynd från epidemiologiska studier tyder på att förhöjda monocyter är oberoende relaterade till all orsak och kardiovaskulär mortalitet hos HD-patienter.