En undersøgelse af Dato-DXD i inoperable eller metastatisk hormonreceptor-positiv, HER2 IHC 0 brystkræft (TB06)

Inkluderingskriterier:

1. Deltager skal være ≥ 18 år (og over den juridiske alder) på screeningstidspunktet.
2. Inoperable eller metastatiske HR-positive, HER2 IHC 0 brystkræft (pr. ASCO/CAP-retningslinjer, på lokale laboratorieresultater); IE dokumenteres som HR-positiv (enten ER og/eller PGR-positiv [ER eller PGR ≥ 1%]) og HER2 IHC 0 (defineret som ingen farvning eller ufuldstændig og svag/knap synlig membranfarvning i ≤ 10% af tumorceller).
3. Fortsatte med og ikke egnet til yderligere endokrin terapi pr. Undersøgervurdering.
4. ECOG -præstationsstatus på 0 eller 1 uden forringelse af de foregående 2 uger før den første dosis af studieintervention.
5. Minimum forventet levealder på 12 uger ved screening.
6. Tilvejebringelse af acceptabel tumorprøve (ikke mere end 6 uger gammel) før den første dosis af studieintervention eller retrospektivt som defineret i laboratoriemanualen og den diagnostiske testmanual
7. Deltagerne skal have målbar sygdom i henhold til RECIST 1,1 eller evaluerbar sygdom. Læsioner, der vil være underlagt obligatorisk biopsi før, under og efter doseringen ikke kan betragtes som TLS i henhold til RECIST -krav.

8. Tilstrækkelig knoglemarvsreserve og organfunktion inden for 7 dage før den første dosis af studieintervention.

   1. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (røde blodlegemer/plasmatransfusion er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurderingen).
   2. Absolut neutrofiltælling ≥ 1,5 × 109/L (granulocytkoloni stimulerende faktoradministration er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurderingen).
   3. Blodpladetælling ≥ 100 × 109/L (blodpladeoverføring er ikke tilladt inden for 1 uge før screeningsvurderingen).
   4. Serumalbumin ≥ 2,5 g/dL.
   5. TBL ≤ 1,5 × Uln eller ≤ 3 × Uln i nærvær af dokumenterede Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi).
   6. Undtagen i indstillingen af ​​HBV, ALT og AST ≤ 2,5 × Uln; For deltagere med levermetastaser, ALT og AST ≤ 5 × Uln. Se ekskluderingskriterium 8 for krav i indstillingen af ​​HBV.
   7. Beregnet CRCL ≥ 30 ml/min som bestemt af Cockcroft Gault (ved hjælp af faktisk kropsvægt).
9. Mand og/eller kvinde, der er tildelt ved fødslen, inklusive alle kønsidentiteter.

10. Forebyggende brug af deltagere eller deltagerpartnere skal være i overensstemmelse med lokale regler vedrørende metoderne til prævention for dem, der deltager i kliniske studier;

    (a) Mandlige deltagere: (i) Brug af kondom plus en yderligere præventionsmetode eller undgå samleje fra tilmelding og under hele undersøgelse i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af Dato-DXD, ud over den kvindelige partner ved hjælp af en meget effektiv præventionsmetode.

    (ii) Start på tidspunktet for den første dosis af Dato-DXD, må mandlige deltagere ikke fryse eller donere sædceller på noget tidspunkt under denne undersøgelse og i mindst 4 måneder efter den sidste dosis af Dato-DXD. Bevarelse af sædceller skal overvejes før den første dosis af studieintervention.

    (b) Kvindelige deltagere: Kvindelige deltagere, der ikke er af det børnebærende potentiale (ii) kvindelige deltagere, der modtager HRT, og hvis menopausale status er i tvivl vil være påkrævet at bruge en af ​​præventionsmetoderne, der er beskrevet for WOCBP, hvis de ønsker at fortsætte med at bruge HRT under undersøgelsen. Ellers skal HRT afbrydes for at muliggøre bekræftelse af post-menopausal status inden tilmelding af undersøgelsen; (iii) WOCBP skal bruge en meget effektiv form for prævention eller undgå samleje fra tilmelding under hele undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af Dato-DXD. Alle WOCBP skal have en negativ serum graviditetstest dokumenteret under screening.

    (iv) Fra tidspunktet for den første dosis af Dato-DXD må kvindelige deltagere ikke donere eller hente til eget brug, OVA på ethvert tidspunkt under denne undersøgelse og i mindst 7 måneder efter den sidste dosis af Dato-DXD. Bevarelse af OVA skal overvejes før den første dosis af undersøgelsesintervention.

11. I stand til at give underskrevet informeret samtykke, der inkluderer overholdelse af krav og begrænsninger, der er anført i ICF og i denne CSP.
12. Alle racer, køn og etniske grupper er berettigede til denne undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

1. Som bedømt af efterforskeren er ethvert bevis for sygdomme (såsom alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder aktive blødningssygdomme og betydelige hjerte- eller psykologiske tilstande), historien om allogen organtransplantation, og/eller stofmisbrug, som i efterforskerens mening gør det uønsket for deltageren at deltage i undersøgelsen, eller som ville gøre stoffer, som protokollen har overholdt til protokollen.
2. Historie om en anden primær malignitet bortset fra malignitet behandlet med helbredende intentioner uden kendt aktiv sygdom inden for 3 år før den første dosis af undersøgelsesintervention og lav potentiel risiko for gentagelse. Undtagelser inkluderer tilstrækkeligt resekteret ikke -melanom hudkræft (basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden) og burativt behandlet in situ sygdom.

3. Vedvarende toksiciteter forårsaget af tidligere anticancerterapi, eksklusive alopecia, endnu ikke forbedret til grad ≤ 1 eller baseline. Bemærk: Deltagerne kan tilmeldes nogle kroniske, stabile toksiciteter i klasse 2 (defineret som ingen forværring af grad> 2 i mindst 3 måneder før den første dosis af studieintervention og styret med SOC -behandling), som efterforskeren finder relateret til tidligere anticancerterapi):

   1. Kemoterapi-induceret neuropati
   2. Træthed
   3. Resttoksiciteter fra forudgående immunterapibehandling: klasse 1 eller klasse 2 endokrinopatier, som kan omfatte, men ikke er begrænset til hypothyreoidisme/hyperthyreoidisme, type I -diabetes, hyperglykæmi, binyresvigt eller adrenalitis; og hudens hypopigmentering (vitiligo) deltagere med irreversibel toksicitet, som ikke med rimelighed forventes at blive forværret af undersøgelsesintervention i efterforskerens opfattelse kan inkluderes (f.eks. Høretab).
4. Rygmarvskomprimering eller hjernemetastaser (medmindre asymptomatisk, stabil og ikke kræver behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva i mindst 2 uger før den første dosis af studieintervention). Deltagere med behandlede hjernemetastaser, der ikke længere er symptomatiske, og som ikke har brug for nogen behandling med kortikosteroider eller antikonvulsiva, skal have udvundet efter den akutte toksiske virkning af strålebehandling (f.eks. Svimmelhed og tegn på øget intrakranielt tryk). Mindst 2 uger skal være gået mellem slutningen af ​​hjernens strålebehandling og den første dosis af studieintervention. Mindst 3 dage skal være gået mellem slutningen af ​​kortikosteroidbehandling for CNS -metastatisk sygdom og den første dosis af studieintervention.
5. Leptomeningeal carcinomatosis eller metastase.
6. Har betydelig væskeretention fra tredje plads (f.eks. Ascites eller pleural effusion) og er ikke tilgængelig for krævet gentagen dræning.
7. Klinisk signifikant hornhindesygdom.

8. Har aktiv eller ukontrolleret hepatitis B- eller C -virusinfektion. Deltagerne er berettigede, hvis de:

   1. Er blevet burativt behandlet for HCV -infektion som demonstreret klinisk og af virale serologier
   2. Har modtaget HBV-vaccination med kun anti-HBS-positivitet og ingen kliniske tegn på hepatitis
   3. Er HBsAg- og Anti-HBC+ (dvs. dem, der har ryddet HBV efter infektion) og opfylder betingelserne I-III for kriterium 'D' nedenfor:
   4. Er HBsAg+ med kronisk HBV-infektion (varer 6 måneder eller længere) og opfylder forhold I-III nedenfor:

   (i) HBV DNA -viral belastning <2000 iu/ml (ii) har normale transaminaseværdier eller, hvis levermetastaser er til stede, unormale transaminaser, med et resultat af AST/ALT <3 × ULN, som ikke kan tilskrives HBV -infektion (III), skal

9. Kendt HIV -infektion, der ikke er godt kontrolleret. Alle de følgende kriterier er påkrævet for at definere en HIV -infektion, der er godt kontrolleret: uopdageligt viralt RNA, CD4+ -tælling ≥ 350, ingen historie med AIDS, der definerer opportunistisk infektion inden for de sidste 12 måneder, og stabilt i mindst 4 uger på de samme anti -HIV -medikamenter (hvilket betyder, at der ikke er nogen forventet yderligere ændringer i det tidspunkt til antallet eller typen af ​​antiretrovirale lægemidler i rimen). Hvis en HIV -infektion opfylder ovenstående kriterier, anbefales overvågning af viral RNA -belastning og CD4+ -tælling. Deltagerne skal testes for HIV i screeningsperioden, hvis de accepteres af lokale regler eller en IRB/EC.
10. Ukontrolleret infektion, der kræver IV -antibiotika, antivirale midler eller svampemidler; Mistænkte infektioner (f.eks. Prodromale symptomer); eller manglende evne til at udelukke infektioner (deltagere med lokaliserede svampeinfektioner i hud eller negle er berettigede).
11. Kendt for at have aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og radiografiske fund eller tuberkulosetest i tråd med lokal praksis).
12. Hviler EKG med klinisk unormale fund.

13. Ukontrolleret eller signifikant hjertesygdom inklusive:

    1. Myokardieinfarkt eller ukontrolleret/ustabil angina inden for 6 måneder før den første dosis af studieintervention.
    2. Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association klasse II til IV).
    3. Ukontrolleret hypertension (hviler systolisk blodtryk> 180 mmHg eller diastolisk blodtryk> 110 mmHg).
    4. Hjertearytmi (multifokale for tidlige ventrikulære sammentrækninger, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (NCI CTCAE -grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atriefibrilation på trods af behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær tachycardia. Deltagere med atrieflimmer kontrolleret af medicin eller arytmier kontrolleret af pacemakere kan være tilladt baseret på efterforskningsdommen med anbefalet hjerte -konsultation.
14. Historie om ikke-infektiøs ILD/pneumonitis, herunder stråling pneumonitis, der krævede steroider, har nuværende ILD/pneumonitis eller har mistanke om ild/pneumonitis, som ikke kan udelukkes ved billeddannelse ved screening.
15. Har alvorligt lungefunktionskompromis.

16. Forudgående eksponering for følgende anticancerterapier:

    1. Enhver trop2-målrettet terapi.
    2. Enhver behandling (inklusive ADC), der indeholder et kemoterapeutisk middel, der er målrettet mod topoisomerase I.
    3. Enhver kemoterapi i den metastatiske indstilling.
17. Tidligere eksponering for chlorokin/hydroxychlorokin uden en tilstrækkelig behandlingsperiode på> 14 dage før den første dosis af studieintervention.
18. Modtagelse af den sidste dosis af anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, målrettet terapi, biologisk terapi, tumorembolisation eller monoklonale antistoffer ≤ 3 uger [til små molekyle målrettede midler: ≤ 2 uger eller 5 halveringstid, alt hvad der er længere, før den første dosis af undersøgelsesintervention]). Urte eller naturlige produkter beregnet til behandling eller profylakse for enhver form for kræft, der kan forstyrre aktiviteten af ​​undersøgelsesinterventionen, er udelukket.

19. Enhver samtidig anticancerbehandling med undtagelse af bisphosphonater, denosumab til behandling af knoglemetastaser.

    Samtidig brug af hormonbehandling til ikke -kræftrelaterede betingelser (f.eks. HRT) er tilladt.

20. Modtaget tidligere strålebehandling til brystet inden for 4 uger efter starten af ​​undersøgelsesinterventionen eller har løbende strålingsrelaterede toksiciteter, der kræver kortikosteroider.
21. Palliativ strålebehandling med et begrænset strålingsfelt inden for ≤ 2 uger eller med et bredt strålingsfelt til brystet eller til mere end 30% af knoglemarven inden for ≤ 4 uger før den første dosis af studieintervention.
22. Helbredende strålebehandling; Imidlertid er palliativ strålebehandling for optimal symptomkontrol eller smertehåndtering tilladt.
23. Samtidig anvendelse af kroniske systemiske (IV eller orale) kortikosteroider eller andre immunsuppressive medikamenter> 10 mg/dag prednison eller tilsvarende, undtagen for håndtering af AE'er; Inhalerede steroider, intraartikulære steroidinjektioner og andre aktuelle steroidformuleringer er tilladt i denne undersøgelse.
24. Større kirurgisk procedure (ekskl. Placering af vaskulær adgang) eller betydelig traumatisk skade inden for ≤ 3 uger efter den første dosis af undersøgelsesintervention eller et forventet behov for større kirurgi under undersøgelsen.
25. Deltagelse i en anden klinisk undersøgelse med en undersøgelsesintervention eller undersøgelsesindretningsindretning administreret i de sidste 4 uger (medmindre sikkerhedsprofilen er kendt før den første dosis af studieintervention), tilmelding til en tidligere DATO-DXD-undersøgelse uanset behandlingsopgave, eller samtidig tilmelding i en anden klinisk undersøgelse (medmindre undersøgelsen er observations [ikke-interventionel] eller deltageren er i opfølgningsperioden for en interventionsundersøgelse).
26. Deltagere med en kendt historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner på enten lægemidlet eller inaktive excipienser (inklusive men ikke begrænset til polysorbat 80) af Dato-DXD.
27. Deltagere med en kendt historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner på andre monoklonale antistoffer.
28. Involvering i undersøgelsen og/eller gennemførelsen af ​​undersøgelsen (gælder både AstraZeneca -personale og/eller personale på undersøgelsesstedet).
29. Dom af efterforskeren om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis deltageren usandsynligt vil overholde undersøgelsesprocedurer, begrænsninger og krav.
30. Tidligere tilmelding til den nuværende undersøgelse.
31. Kun for kvinder: er gravid (bekræftet med positiv serum graviditetstest) eller amning eller planlægger at blive gravid.
32. Kvindelige deltagere bør afstå fra amning fra tilmelding gennem hele undersøgelsen og i mindst 7 måneder efter sidste dosis af studieintervention.
33. Deltagere, for hvem brugen af ​​steroidholdige mundskyl er i gang med.