Uno studio di DATO-DXD in un recettore ormonale inoperabile o metastatico positivo, HER2 IHC 0 Cancro al seno (TB06)

Criteri di inclusione:

1. Il partecipante deve essere ≥ 18 anni (e superiore all'età legale) al momento dello screening.
2. HR positivo inoperabile o metastatico, carcinoma mammario HER2 IHC 0 (per linee guida ASCO/CAP, sui risultati di laboratorio locale); IE, è documentato come HR positivo (ER e/o PGR positivo [ER o PGR ≥ 1%]) e HER2 IHC 0 (definito come colorazione o incompleta e debole/appena percepibile colorazione della membrana in ≤ 10% delle cellule tumorali).
3. È progredito e non è adatto per un'ulteriore terapia endocrina per valutazione dello investigatore.
4. Stato delle prestazioni ECOG di 0 o 1, senza deterioramento nelle precedenti 2 settimane prima della prima dose di intervento di studio.
5. Aspettativa di vita minima di 12 settimane allo screening.
6. Fornitura di campioni di tumore accettabile (non più di 6 settimane) prima della prima dose di intervento di studio o retrospettivamente definita nel manuale di laboratorio e nel manuale di test diagnostici
7. I partecipanti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 o una malattia valutabile. Le lesioni che saranno soggette a biopsia obbligatoria prima, durante e dopo che il dosaggio non può essere considerata come TLS secondo i requisiti di recist.

8. Riserva adeguata del midollo osseo e funzione dell'organo entro 7 giorni prima della prima dose di intervento di studio.

   1. L'emoglobina ≥ 9,0 g/dL (la trasfusione di globuli rossi/plasma non è consentito entro 1 settimana prima della valutazione dello screening).
   2. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 1,5 × 109/L (la somministrazione di fattori stimolanti della colonia di granulociti non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione dello screening).
   3. Conteggio piastrinico ≥ 100 × 109/L (la trasfusione di piastrine non è consentita entro 1 settimana prima della valutazione dello screening).
   4. Albumina sierica ≥ 2,5 g/dl.
   5. TBL ≤ 1,5 × ULN o ≤ 3 × ULN in presenza della sindrome di Gilbert documentata (iperbilirubinemia non coniugata).
   6. Tranne nell'impostazione di HBV, ALT e AST ≤ 2,5 × ULN; Per i partecipanti con metastasi epatiche, ALT e AST ≤ 5 × Uln. Vedere il criterio di esclusione 8 per i requisiti nell'impostazione di HBV.
   7. CRCL calcolato ≥ 30 ml/min come determinato da Cockcroft Gault (usando il peso corporeo effettivo).
9. Maschio e/o femmina assegnato alla nascita, compreso tutte le identità di genere.

10. L'uso contraccettivo da parte dei partecipanti o dei partner dei partecipanti dovrebbe essere coerente con le normative locali in merito ai metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici;

    (A) Partecipanti maschi: (i) Uso di un preservativo più un ulteriore metodo contraccettivo o evitare il rapporto di iscrizione e durante tutto lo studio per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di DATO-DXD, oltre al partner femminile usando un metodo contraccettivo altamente efficace.

    (ii) A partire dal momento della prima dose di DATO-DXD, i partecipanti maschi non devono congelare o donare lo sperma in qualsiasi momento durante questo studio e per almeno 4 mesi dopo l'ultima dose di DATO-DXD. La conservazione dello sperma dovrebbe essere considerata prima della prima dose di intervento di studio.

    (b) Le donne partecipanti: le donne che non sono di potenziale (ii) delle donne che ricevono HRT e il cui status di menopausa è in dubbio sarà tenuto a utilizzare uno dei metodi di contraccezione delineati per WOCBP se desiderano continuare a utilizzare la terapia ormonale svolta durante lo studio. In caso contrario, la terapia ormonale sostitutiva deve essere interrotta per consentire la conferma dello stato post-menopausale prima dell'iscrizione allo studio; (iii) WOCBP deve utilizzare una forma di contraccezione altamente efficace o evitare che i rapporti di iscrizione durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di DATO-DXD. Tutto il WOCBP deve avere un test di gravidanza sierico negativo documentato durante lo screening.

    (iv) A partire dal momento della prima dose di DATO-DXD, le donne partecipanti non devono donare o recuperare per il proprio uso, OVA in qualsiasi momento durante questo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di DATO-DXD. La conservazione dell'OVA dovrebbe essere considerata prima della prima dose di intervento di studio.

11. In grado di fornire il consenso informato firmato, che include la conformità ai requisiti e alle restrizioni elencate nell'ICF e in questo CSP.
12. Tutte le razze, i sessi e i gruppi etnici sono idonei per questo studio.

Criteri di esclusione:

1. Come giudicato dall'investigatore, qualsiasi evidenza di malattie (come malattie sistemiche gravi o incontrollate, comprese le malattie del sanguinamento attive e significative condizioni cardiache o psicologiche), la storia del trapianto di organi allogenici e/o l'abuso di sostanze che, secondo l'opinione dell'investigatore, lo rende indesiderabile per il partecipante a partecipare allo studio o che avrebbe messo a segno la compensazione con il protagonista.
2. Storia di un'altra malignità primaria ad eccezione della malignità trattata con intenti curativi senza malattia attiva nota entro 3 anni prima della prima dose di intervento di studio e a basso rischio potenziale di recidiva. Le eccezioni includono un carcinoma cutaneo non melanoma adeguatamente resaperato (carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle) e trattata in situ in situ.

3. Tossicità persistenti causate dalla precedente terapia antitumorale, esclusa l'alopecia, non ancora migliorate al grado ≤ 1 o al basale. NOTA: i partecipanti possono essere iscritti con alcune tossicità croniche di grado 2 stabili (definite come non peggiorare il grado> 2 per almeno 3 mesi prima della prima dose di intervento di studio e gestito con il trattamento SOC) che l'investigatore ritiene correlato alla terapia antitumorale precedente):

   1. Neuropatia indotta dalla chemioterapia
   2. Fatica
   3. Tossicità residue del precedente trattamento di immunoterapia: endocrinopatie di grado 1 o grado 2, che possono includere ma non si limitano all'ipotiroidismo/ipertiroidismo, diabete di tipo I, iperglicemia, insufficienza surrenale o adrenalite; e i partecipanti all'ipopigmentazione cutanea (vitiligine) con tossicità irreversibile che non si prevede ragionevolmente essere esacerbata dall'intervento di studio secondo il parere dell'investigatore (ad esempio, perdita dell'udito).
4. Compressione del midollo spinale o metastasi cerebrali (a meno che non richiedano un trattamento asintomatico, stabile e non richiedesse corticosteroidi o anticonvulsionanti per almeno 2 settimane prima della prima dose di intervento di studio). I partecipanti con metastasi cerebrali trattate che non sono più sintomatiche e che non richiedono alcun trattamento con corticosteroidi o anticonvulsivanti devono essersi ripresi dall'effetto tossico acuto della radioterapia (ad es. Vertigini e segni di aumento della pressione intracranica). Devono essere trascorsi almeno 2 settimane tra la fine della radio cerebrale e la prima dose di intervento di studio. Devono essere trascorsi almeno 3 giorni tra la fine della terapia corticosteroidi per la malattia metastatica del SNC e la prima dose di intervento di studio.
5. Carcinomatosi o metastasi leptomeningea.
6. Ha una significativa ritenzione di fluidi di terzo spazio (ad es. Ascicde o versamento pleurico) e non è suscettibile per il drenaggio ripetuto richiesto.
7. Malattia corneale clinicamente significativa.

8. Ha infezione da virus dell'epatite B o C attivo o non controllato. I partecipanti sono idonei se:

   1. Sono stati trattati in modo curativo per l'infezione da HCV come dimostrato clinicamente e dalle sierologie virali
   2. Hanno ricevuto la vaccinazione HBV con solo positività anti-HBS e nessun segno clinico di epatite
   3. Sono hbsag- e anti-HBC+ (cioè quelli che hanno eliminato l'HBV dopo l'infezione) e incontrano le condizioni I-III del criterio 'd' di seguito:
   4. Sono HBSAG+ con infezione da HBV cronica (che dura 6 mesi o più) e soddisfano le condizioni I-III di seguito:

   (i) carico virale del DNA HBV <2000 IU/ml (II) hanno valori di transaminasi normali o, se sono presenti metastasi epatiche, le transaminasi anormali, con un risultato di AST/ALT <3 × Uln, che non sono attribuibili all'infezione da HBV (III) (III)

9. Conosciuta infezione da HIV che non è ben controllata. Tutti i seguenti criteri sono necessari per definire un'infezione da HIV ben controllata: RNA virale non rilevabile, conteggio CD4+ ≥ 350, nessuna storia di AIDS che definisce infezione opportunistica negli ultimi 12 mesi e stabile per almeno 4 settimane sugli stessi farmaci anti -HIV (che significa che non ci sono ulteriori cambiamenti in quel tempo al numero o di tipo di farmaci antivetrovirali). Se un'infezione da HIV soddisfa i criteri di cui sopra, si raccomanda il monitoraggio del carico di RNA virale e del conteggio CD4+. I partecipanti devono essere testati per l'HIV durante il periodo di screening se accettabili dalle normative locali o da un IRB/CE.
10. Infezione non controllata che richiede antibiotici IV, antivirali o antifungini; infezioni sospette (ad es. Sintomi prodromici); o l'incapacità di escludere le infezioni (i partecipanti con infezioni fungine localizzate di pelle o unghie sono ammissibili).
11. Noto per avere un'infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test di tubercolosi in linea con la pratica locale).
12. ECG a riposo con risultati clinicamente anormali.

13. Malattia cardiaca non controllata o significativa tra cui:

    1. Infarto miocardico o angina non controllata/instabile entro 6 mesi prima della prima dose di intervento di studio.
    2. Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association Classe IN a IV).
    3. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica a riposo> 180 mmHg o pressione arteriosa diastolica> 110 mmHg).
    4. L'aritmia cardiaca (contrazioni ventricolari premature multifocali, la tachicardia ventricolare di bigeminy, trigeminy), che è sintomatica o richiede un trattamento (NCI CTCAE di grado 3), fibrillazione atriale sintomatica o non controllata nonostante il trattamento o il tachicardia ventricolare sostenuto asintomatico. I partecipanti con fibrillazione atriale controllati da farmaci o aritmie controllate dai pacemaker possono essere autorizzati in base alla sentenza dell'investigatore con la consultazione cardiografica raccomandata.
14. La storia di ILD/polmonite non infettiva, compresa la polmonite da radiazioni che richiedeva steroidi, ha attuali ILD/polmonite o ha sospettato ILD/polmonite che non può essere escluso mediante imaging allo screening.
15. Ha un grave compromesso della funzione polmonare.

16. Esposizione precedente alle seguenti terapie antitumorali:

    1. Qualsiasi terapia mirata a TROP2.
    2. Qualsiasi trattamento (incluso ADC) contenente un agente chemioterapico mirato a topoisomerasi I.
    3. Qualsiasi chemioterapia in ambito metastatico.
17. Esposizione precedente alla clorochina/idrossiclorochina senza un adeguato periodo di lavaggio del trattamento> 14 giorni prima della prima dose di intervento di studio.
18. Receipt of the last dose of anticancer therapy (chemotherapy, immunotherapy, targeted therapy, biologic therapy, tumour embolisation, or monoclonal antibodies ≤ 3 weeks [for small molecule targeted agents: ≤ 2 weeks or 5 half-lives, whichever is longer, prior to the first dose of study intervention]). I prodotti a base di erbe o naturali intesi come trattamento o profilassi per qualsiasi tipo di cancro che può interferire con l'attività dell'intervento di studio sono esclusi.

19. Qualsiasi trattamento antitumorale simultaneo ad eccezione dei bifosfonati, denosumab per il trattamento delle metastasi ossee.

    È consentito l'uso concomitante di terapia ormonale per condizioni non correlate al cancro (EG, HRT).

20. Ricevuto radioterapia precedente al torace entro 4 settimane dall'inizio dell'intervento di studio o ha tossicità correlate alle radiazioni in corso che richiedono corticosteroidi.
21. Radioterapia palliativa con un campo limitato di radiazioni entro ≤ 2 settimane o con ampio campo di radiazioni al torace o fino a oltre il 30% del midollo osseo entro ≤ 4 settimane prima della prima dose di intervento di studio.
22. Radioterapia curativa; Tuttavia, è consentita la radioterapia palliativa per un controllo ottimale dei sintomi o una gestione del dolore.
23. Uso concomitante di corticosteroidi sistemici cronici (IV o orali) o altri farmaci immunosoppressivi> 10 mg/giorno di prednisone o equivalente, ad eccezione della gestione degli eventi avversi; In questo studio sono consentiti steroidi inalati, iniezioni di steroidi intra-articolari e altre formulazioni di steroidi topici.
24. Procedura chirurgica principale (esclusa il posizionamento dell'accesso vascolare) o una lesione traumatica significativa entro ≤ 3 settimane dalla prima dose di intervento di studio o da una necessità prevista per un grave intervento chirurgico durante lo studio.
25. Partecipazione a un altro studio clinico con un intervento di studio o un dispositivo medicinale studiato somministrato nelle ultime 4 settimane (a meno che il profilo di sicurezza non sia noto prima della prima dose di intervento di studio), l'iscrizione a uno studio DATO-DXD precedente indipendentemente dall'assegnazione del trattamento o in un periodo di studio concorrente in un altro studio clinico (a meno che lo studio non sia osservativo [non interno.
26. Partecipanti con una storia nota di gravi reazioni di ipersensibilità al farmaco o agli eccipienti inattivi (inclusi ma non limitati al polisorbato 80) di DATO-DXD.
27. Partecipanti con una storia nota di gravi reazioni di ipersensibilità ad altri anticorpi monoclonali.
28. Coinvolgimento nella pianificazione e/o condotta dello studio (si applica sia al personale di AstraZeneca che al/o al personale nel sito di studio).
29. Gestino dell'investigatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante sia conforme alle procedure di studio, alle restrizioni e ai requisiti.
30. Precedenti iscrizioni nel presente studio.
31. Solo per le femmine: è incinta (confermata con test di gravidanza sierica positiva) o allattamento o pianificazione per rimanere incinta.
32. Le partecipanti femminili dovrebbero astenersi dall'allattamento al seno dall'iscrizione durante lo studio e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose di intervento di studio.
33. Partecipanti per i quali l'uso del collutorio contenente steroidi in controindicato.