Et studie af GSK5926371 hos deltagere med B-celledrevne autoimmune reumatiske sygdomme (ARD) (ELEVATE-1)

Inklusionskriterier:

• Del 1 vil inkludere voksne deltagere med systemisk lupus erythematosus (SLE) eller reumatoid artritis (RA).
• Del 2 vil inkludere voksne deltagere med SLE, RA, idiopatiske inflammatoriske myopatier (IIM) eller Sjögrens sygdom (SjD).
• Deltagerne skal være mellem 18 og 70 år inklusive på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeerklæring.
• Body mass index (BMI) mellem 18-35 kilogram per kvadratmeter (kg/m²) inklusive med en kropsvægt på større end eller lig med (>=) 45 kilogram (kg).
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid eller ammer, og en af følgende betingelser gælder:
• Er en deltager uden barnfødningspotentiale (PONCBP), ELLER
• Er en deltager med barnfødningspotentiale (POCBP) og bruger en præventionsmetode med høj effektivitet, med en fiaskorate på mindre end (<) 1 procent (%), 28 dage før og under studieinterventionsperioden og i mindst 28 uger efter den første dosis af GSK5926371. Undersøgeren skal evaluere potentialet for præventionsmetodefiasko (f.eks. manglende overholdelse, nyligt påbegyndt) i forhold til den første dosis af studieinterventionen.

En POCBP skal have en negativ højt følsom graviditetstest (urin eller serum, som kræves af lokale regler) inden for 24 timer før den første dosis af studieinterventionen.

Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ (f.eks. et tvetydigt resultat), kræves en serumgraviditetstest. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.

- Underskrevet og dateret informeret samtykkeerklæring, der angiver, at deltageren er villig og i stand til at overholde hospitalsindlæggelse, klinikbesøg og planlagte studievurderinger som beskrevet i protokollen.

Eksklusionskriterier:

• Enhver akut, alvorlig autoimmun sygdomsrelateret opblussen før eller under screeningsperioden (op til og inklusive dag 1), der kræver øjeblikkelig behandling eller forventes at kræve eskalering af behandling til forbudte lægemidler i løbet af studiet.
• Væsentlige allergier over for humaniserede monoklonale antistoffer eller væsentlig følsomhed over for nogen bestanddele af studielægemidlet (inklusive hjælpestoffer).
• Klinisk signifikante multiple eller alvorlige lægemiddelallergier, intolerance over for topikale kortikosteroider eller alvorlige post-behandlingshypersensitivitetsreaktioner (inklusive, men ikke begrænset til, erythema multiforme major, lineær immunoglobulin A (IgA) dermatose, toksisk epidermal nekrolyse og eksfoliativ dermatitis).
• Har klinisk evidens for væsentlig ustabil eller ukontrolleret akut eller kronisk sygdom, der ikke skyldes den undersøgte autoimmun tilstand (dvs. kardiovaskulær, pulmonal, hematologisk, gastrointestinal, leversygdom, nyresygdom eller infektionssygdomme) og/eller en planlagt kirurgisk procedure, som efter undersøgerens mening kan forvirre resultaterne af den kliniske undersøgelse eller udsætte deltageren for uberettiget risiko.
• Har andre klinisk signifikante unormale laboratorieværdier, som efter undersøgerens mening er i stand til at ændre absorption, metabolisme eller eliminering af den kliniske studieintervention væsentligt; eller udgør en risiko ved indtagelse af den kliniske studieintervention eller forstyrrer fortolkningen af de kliniske studiedata.
• Deltageren har en diagnose af primær eller erhvervet immundefekt, undtagen selektiv IgA-mangel.
• Har en akut eller kronisk infektion, herunder krævende håndtering som følger:
• En akut infektion inden for 2 uger af dosering på dag 1.
• En aktiv infektion, der kræver nuværende systemisk antibiotika, antiviral eller antimykotisk behandling, med undtagelse af topikale behandlinger til svampeinfektioner i neglene. Profylaktiske lægemidler er tilladt.
• Historie med eller i øjeblikket under behandling for en klinisk signifikant tilbagevendende eller kronisk infektion (undtagen mindre lokaliseret infektion, for eksempel tinea pedis).
• Enhver opportunistisk infektion inden for de sidste 3 år. Ukompliceret herpes zoster, lokaliseret herpes simplex-virus og oral candidiasis betragtes ikke som opportunistiske infektioner til dette formål.
• Herpes zoster inden for 3 måneder før screening.
• En alvorlig infektion, der kræver behandling med intravenøs (IV)/intramuskulær (IM) antibiotika og/eller hospitalsindlæggelse, hvis den sidste dosis af antibiotika eller udskrivelsesdatoen fra hospitalet var inden for 30 dage af den første doseringsdag (dag 1).
• Historie med en alvorlig infektion forbundet med lave serumimmunoglobulin-niveauer.
• Evidens for aktiv eller latent tuberkulose (TB) dokumenteret ved medicinsk historie og undersøgelse (inklusive røntgenbilleder af brystkassen [CXR], hvis tilgængelige), og en positiv (ikke ubestemt) TB-test såsom QuantiFERON-TB Gold Plus-test. I tilfælde hvor QuantiFERON-testen er ubestemt, kan deltageren få testen gentaget én gang, men hvis testen forbliver ubestemt, kan yderligere undersøgelse være nødvendig, herunder CXR (posteroanterior [PA] og lateral) for at udelukke TB. Bemærk: QuantiFERON-TB Gold Plus-testen kan kun bruges i lande, hvor den er godkendt, og brugen af denne test afhænger af tidligere behandling(er). Denne test er muligvis ikke egnet, hvis tidligere behandling(er) producerede væsentlig immunsuppression.
• Bekræftet progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) inden for 12 måneder eller har uforklarlige eller forværrende neurologiske tegn og symptomer.
• Historie eller positiv test ved screening for human immundefektvirus (HIV).
• Historie med klinisk signifikant neurologisk eller psykisk lidelse, herunder historie med epilepsi, demens, forhøjet risiko for selvmord efter undersøgerens bedømmelse eller større depression, der anses for at forstyrre studievurderinger, eller en historie med intrakranielt blødning.
• Solid eller hematologisk malignitet eller en historie med malignitet (i de sidste 5 år) undtagen basalcelle- eller pladecelle in situ hudcarcinomer, cervikal intraepitelial neoplasi (CIN) eller carcinoma in situ af livmoderhalsen, der er fjernet uden evidens for metastatisk sygdom i 3 år. Undersøgeren skal også sikre, at okkult malignitet forbundet med den undersøgte autoimmun tilstand er blevet tilstrækkeligt udelukket før screening (for eksempel malignitets-associeret dermatomyositis).
• Historie med hematologisk eller solid organtransplantation.
• Levende eller levende-attenuerede vaccine(r) inden for 30 dage før screening eller planer om at modtage sådanne vacciner under screeningsperioden eller under den kliniske undersøgelse.
• Nuværende eller tidligere behandling med nogen af de nedenfor specificerede lægemidler i de relevante eksklusionsperioder før dag 1. Følgende lægemidler er forbudt fra perioderne før studiet indtil det sidste studiebesøg:
• IV eller IM dosis af kortikosteroider inden for 5 uger af dag 1.
• Enhver T-celle-engager (TCE) inklusive blinatumomab, mosunetuzumab eller andre godkendte eller undersøgelsesmæssige T-celle-engagere inden for 12 måneder af dag 1.
• Chimært antigen receptor (CAR)-T-cellebehandling på noget tidspunkt.
• B-celledeplerende midler, inklusive men ikke begrænset til anti-CD20 (f.eks. Rituximab, Obinutuzumab, Ocrelizumab), anti-CD38 (f.eks. Daratumumab, TAK079, MOR202, isatuximab) inden for 4 måneder af dag 1.
• Belimumab inden for 8 uger af dag 1.
• Anifrolumab inden for 8 uger af dag 1.
• Oral eller IV cyclophosphamid inden for 12 uger af dag 1.
• Immunmodulerende biologiske midler, inklusive anti-tumor nekrosefaktor (TNF) terapi (f.eks. adalimumab og etanercept), abatacept og interleukin (IL)-1 receptorantagonist [anakinra] eller IL-6 receptorantagonist (tocilizumab) inden for 4 uger af dag 1. Undtagen infliximab, golimumab og certolizumab inden for 8 uger af dag 1. (BEMÆRK: tocilizumab er tilladt til håndtering af cytokinfrigivelsessyndrom (CRS) grad 3/4 efter dosering)
• Småmolekylehæmmere, inklusive tyrosinkinase 2-hæmmer (TYK2i, Deucravacitinib); hæmmere af Janus-kinaser (JAKis, baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib); eller Bruton tyrosinkinasehæmmere (ibrutinib, fenebrutinib) inden for 4 uger af dag 1.
• IV immunoglobulin inden for 8 uger af dag 1.
• Plasmaforese inden for 8 uger af dag 1.
• Nuværende tilmelding eller tidligere deltagelse i enhver anden klinisk undersøgelse, der involverer en undersøgelsesmæssig studiebehandling (inklusive undersøgelsesmæssige vacciner) inden for 3 måneder eller 5 halveringstider af det undersøgelsesmæssige lægemiddel eller to gange varigheden af den farmakologiske aktivitet (afhængig af hvad der er længst) før dag 1.
• Kontraindikationer over for profylaktiske lægemidler til CRS (kortikosteroider, antihistaminer og antipyretika) eller CRS-redningsmedicin (tocilizumab eller IV kortikosteroider).
• Nuværende afhængighed af stoffer eller alkohol eller en historie med stof- eller alkoholmisbrug eller afhængighed inden for 12 måneder før dag 1.
• Alanin transaminase (ALT) større end (>) 1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
• Total bilirubin > 1,5 x ULN; Deltagere med Gilberts syndrom kan inkluderes med total bilirubin > 1,5 x ULN, hvis direkte bilirubin er > 1,5 x ULN.
• Nuværende eller kronisk historie med leversygdom eller kendte hepatiske eller biliære abnormiteter (undtagen Gilberts syndrom eller asymptomatiske galdesten).
• Tilstedeværelse af hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) eller hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonukleinsyre (DNA) ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af studieinterventionen.
• Positivt hepatitis C-antistoftestresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af studieinterventionen. Bemærk: Deltagere med positivt hepatitis C-antistof på grund af tidligere opløst sygdom kan inkluderes, kun hvis et bekræftende negativt hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA)-testresultat opnås.
• Positivt hepatitis C RNA-testresultat ved screening eller inden for 3 måneder før første dosis af studieinterventionen. Bemærk: Testen er valgfri, og deltagere med negativt hepatitis C-antistoftestresultat behøver ikke også at gennemgå hepatitis C RNA-testning.
• Korrigeret QT (QTc) interval > 450 millisekunder (msek) eller QTc interval > 480 msek for deltagere med bundtelgrenblok. Fredericas formel (QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias formel [QTcF]) skal bruges til at beregne det korrigerede QT-interval. Hvis et enkelt elektrokardiogram (EKG) ved screening viser QTcF > 450 msek (eller > 480 msek for deltagere med bundtelgrenblok), skal et gennemsnit af triplikatmålinger bruges til at bekræfte, at deltageren opfylder eksklusionskriteriet.