Uno studio su GSK5926371 in partecipanti con malattie reumatiche autoimmuni (ARD) mediate da cellule B (ELEVATE-1)

Criteri di inclusione:

• La Parte 1 arruolerà partecipanti adulti con lupus eritematoso sistemico (LES) o artrite reumatoide (AR).
• La Parte 2 arruolerà partecipanti adulti con LES, AR, miopatie infiammatorie idiopatiche (IIM) o malattia di Sjögren (SjD).
• I partecipanti devono avere un'età compresa tra 18 e 70 anni inclusi al momento della firma del modulo di consenso informato.
• Indice di massa corporea (IMC) compreso tra 18 e 35 chilogrammi per metro quadrato (kg/m²) inclusi, con un peso corporeo maggiore o uguale (>=) a 45 chilogrammi (kg).
• Una partecipante di sesso femminile è eleggibile a partecipare se non è incinta o in allattamento e se si applica una delle seguenti condizioni:
• È una partecipante senza potenziale riproduttivo (PONCBP), OPPURE
• È una partecipante con potenziale riproduttivo (POCBP) e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace, con un tasso di fallimento inferiore (<) all'1%, 28 giorni prima e durante il periodo di intervento dello studio e per almeno 28 settimane dopo la prima dose di GSK5926371. Lo sperimentatore dovrebbe valutare il potenziale di fallimento del metodo contraccettivo (ad es. non aderenza, recente inizio) in relazione alla prima dose dell'intervento dello studio.

Una POCBP deve avere un test di gravidanza altamente sensibile negativo (urine o siero, come richiesto dalle normative locali) entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio.

Se un test delle urine non può essere confermato come negativo (ad es. risultato ambiguo), è richiesto un test di gravidanza sierologico. In tali casi, il partecipante deve essere escluso dalla partecipazione se il risultato del test di gravidanza sierologico è positivo.

- Modulo di consenso informato firmato e datato che indica che il partecipante è disposto e in grado di rispettare il ricovero, le visite in clinica e le valutazioni programmate dello studio come dettagliato nel protocollo.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi riacutizzazione acuta e grave correlata a malattia autoimmune prima o durante il Periodo di Screening (fino a e incluso il Giorno 1) che richieda un trattamento immediato o si preveda richieda un'escalation del trattamento con farmaci proibiti per la durata dello studio.
• Allergie significative ad anticorpi monoclonali umanizzati o sensibilità significativa a qualsiasi componente del farmaco in studio (compresi gli eccipienti).
• Allergie multiple clinicamente significative o severe a farmaci, intolleranza ai corticosteroidi topici o gravi reazioni di ipersensibilità post-trattamento (inclusi, ma non limitati a, eritema multiforme maggiore, dermatosi lineare da immunoglobulina A (IgA), necrolisi epidermica tossica e dermatite esfoliativa).
• Presenza di evidenza clinica di malattie acute o croniche significativamente instabili o non controllate non dovute alla condizione autoimmune in studio (cioè, malattie cardiovascolari, polmonari, ematologiche, gastrointestinali, epatiche, renali o infettive) e/o una procedura chirurgica pianificata che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe confondere i risultati dello studio clinico o mettere il partecipante a rischio ingiustificato.
• Presenza di qualsiasi altro valore di laboratorio clinicamente significativo anomalo che, a giudizio dello sperimentatore, sia in grado di alterare significativamente l'assorbimento, il metabolismo o l'eliminazione dell'intervento dello studio clinico; o costituisca un rischio durante l'assunzione dell'intervento dello studio clinico o interferisca con l'interpretazione dei dati dello studio clinico.
• Il partecipante ha una diagnosi di immunodeficienza primaria o acquisita, eccetto per il deficit selettivo di IgA.
• Presenza di un'infezione acuta o cronica che richieda gestione come segue:
• Un'infezione acuta entro 2 settimane dalla somministrazione del Giorno 1.
• Un'infezione attiva che richieda un trattamento antibiotico, antivirale o antifungino sistemico attuale, ad eccezione di trattamenti topici per infezioni fungine delle unghie. Sono permessi farmaci profilattici.
• Anamnesi di, o attualmente in trattamento per, un'infezione clinicamente significativa ricorrente o cronica (ad eccezione di infezioni minori localizzate, ad esempio tinea pedis).
• Qualsiasi infezione opportunistica negli ultimi 3 anni. L'herpes zoster non complicato, l'herpes simplex virus localizzato e la candidosi orale non sono considerati infezioni opportunistiche a questo scopo.
• Herpes zoster entro 3 mesi prima dello screening.
• Un'infezione grave che ha richiesto trattamento con antibiotici per via endovenosa (EV)/intramuscolare (IM) e/o ospedalizzazione se l'ultima dose di antibiotici o la data di dimissione ospedaliera era entro 30 giorni dal primo giorno di somministrazione (Giorno 1).
• Anamnesi di un'infezione grave associata a bassi livelli sierici di immunoglobuline.
• Evidenza di tubercolosi (TB) attiva o latente come documentato da anamnesi ed esame obiettivo (incluso radiografia del torace [CXR], se disponibile) e un test TB positivo (non indeterminato) come il test QuantiFERON-TB Gold Plus. Nei casi in cui il test QuantiFERON è indeterminato, il partecipante può ripetere il test una volta, ma se il test rimane indeterminato potrebbero essere necessarie ulteriori indagini, inclusa una CXR (posteroanteriore [PA] e laterale) per escludere la TB. Nota: Il test QuantiFERON-TB Gold Plus può essere utilizzato solo nei paesi in cui è autorizzato e l'uso di questo test dipende dai trattamenti precedenti. Questo test potrebbe non essere adatto se trattamenti precedenti hanno prodotto una significativa immunosoppressione.
• Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) confermata entro 12 mesi o presenza di segni e sintomi neurologici inspiegabili o in peggioramento.
• Anamnesi o test positivo allo Screening per virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
• Anamnesi di disturbo neurologico o psichiatrico clinicamente significativo, inclusa anamnesi di epilessia, demenza, aumento del rischio di suicidio a giudizio dello sperimentatore o depressione maggiore ritenuta interferire con le valutazioni dello studio, o anamnesi di emorragia intracranica.
• Malignità solida o ematologica o anamnesi di malignità (negli ultimi 5 anni) ad eccezione di carcinomi cutanei basocellulari o spinocellulari in situ, neoplasia intraepiteliale cervicale (CIN) o carcinoma in situ della cervice che sono stati asportati senza evidenza di malattia metastatica da 3 anni. Lo sperimentatore dovrebbe anche assicurarsi che una malignità occulta associata alla condizione autoimmune in studio sia stata adeguatamente esclusa prima dello screening (ad esempio, dermatomiosite associata a malignità).
• Anamnesi di trapianto ematologico o di organo solido.
• Vaccino(i) vivo(i) o vivo(i) attenuato(i) entro 30 giorni prima dello Screening o piani di ricevere tali vaccini durante il periodo di screening o durante lo studio clinico.
• Trattamento attuale o precedente con uno qualsiasi dei farmaci specificati di seguito durante i periodi di esclusione rilevanti prima del Giorno 1. I seguenti farmaci sono proibiti dai periodi precedenti lo studio, fino all'ultima visita dello studio:
• Dose EV o IM di corticosteroidi entro 5 settimane dal Giorno 1.
• Qualsiasi T-cell engager (TCE), inclusi blinatumomab, mosunetuzumab o altri T cell engager approvati o sperimentali entro 12 mesi dal Giorno 1.
• Trattamento con cellule T con recettore chimerico dell'antigene (CAR)-T, in qualsiasi momento.
• Agenti che depletano le cellule B, inclusi ma non limitati ad anti-CD20 (ad es. Rituximab, Obinutuzumab, Ocrelizumab), anti-CD38 (ad es. Daratumumab, TAK079, MOR202, isatuximab) entro 4 mesi dal Giorno 1.
• Belimumab entro 8 settimane dal Giorno 1.
• Anifrolumab entro 8 settimane dal Giorno 1.
• Ciclofosfamide orale o EV entro 12 settimane dal Giorno 1.
• Agenti biologici immuno-modulatori, inclusa terapia anti-fattore di necrosi tumorale (TNF) (ad es., adalimumab ed etanercept), abatacept e antagonista del recettore dell'interleuchina (IL)-1 [anakinra] o antagonista del recettore dell'IL-6 (tocilizumab) entro 4 settimane dal Giorno 1. Eccetto infliximab, golimumab e certolizumab entro 8 settimane dal Giorno 1. (NOTA: il tocilizumab è permesso per la gestione della sindrome da rilascio di citochine (CRS) Grado 3/4 dopo la somministrazione)
• Inibitori a piccole molecole, inclusi inibitori della tirosin-chinasi 2 (TYK2i, Deucravacitinib); inibitori delle chinasi Janus (JAKis, baricitinib, tofacitinib, upadacitinib, filgotinib); o inibitori della tirosin-chinasi di Bruton (ibrutinib, fenebrutinib) entro 4 settimane dal Giorno 1.
• Immunoglobuline EV entro 8 settimane dal Giorno 1.
• Plasmaferesi entro 8 settimane dal Giorno 1.
• Arruolamento attuale o partecipazione passata a qualsiasi altro studio clinico che coinvolga un trattamento di studio sperimentale (inclusi vaccini sperimentali) entro 3 mesi o 5 emivite del farmaco sperimentale o il doppio della durata dell'attività farmacologica (a seconda di quale sia più lungo) prima del Giorno 1.
• Controindicazioni ai farmaci profilattici per la CRS (corticosteroidi, antistaminici e antipiretici) o al farmaco di salvataggio per la CRS (tocilizumab o corticosteroidi EV).
• Dipendenze attuali da droghe o alcol, o anamnesi di abuso o dipendenza da droghe o alcol entro 12 mesi prima del Giorno 1.
• Alanina aminotransferasi (ALT) maggiore di (>) 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
• Bilirubina totale > 1,5 x ULN; I partecipanti con sindrome di Gilbert possono essere inclusi con bilirubina totale > 1,5 x ULN se la bilirubina diretta è > 1,5 x ULN.
• Malattia epatica attuale o anamnesi cronica o anomalie epatiche o biliari note (ad eccezione della sindrome di Gilbert o calcoli biliari asintomatici).
• Presenza di antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) o acido desossiribonucleico (DNA) del virus dell'epatite B (HBV) allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Risultato positivo del test anticorpale per l'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio. Nota: I partecipanti con anticorpi positivi per l'epatite C dovuti a malattia risolta in precedenza possono essere arruolati solo se si ottiene un test di conferma negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C.
• Risultato positivo del test RNA per l'epatite C allo screening o entro 3 mesi prima della prima dose dell'intervento dello studio. Nota: Il test è opzionale e i partecipanti con test anticorpale per l'epatite C negativo non sono tenuti a sottoporsi anche al test RNA per l'epatite C.
• Intervallo QT corretto (QTc) > 450 millisecondi (msec) o intervallo QTc > 480 msec per partecipanti con blocco di branca. La formula di Frederica (intervallo QT corretto utilizzando la formula di Fridericia [QTcF]) dovrebbe essere utilizzata per calcolare l'intervallo QT corretto. Se un singolo elettrocardiogramma (ECG) allo screening mostra QTcF > 450 msec (o > 480 msec per partecipanti con blocco di branca), una media di misurazioni triplicate dovrebbe essere utilizzata per confermare che il partecipante soddisfa il criterio di esclusione.