Studie von TSR-033 mit einem antiprogrammierten Zelltod-1-Rezeptor (PD-1) bei Teilnehmern mit fortgeschrittenen soliden Tumoren (CITRINO)

Einschlusskriterien für Teilnehmende in Teil 1:

• Der Teilnehmer ist >=18 Jahre alt.
• Der Teilnehmer hat einen histologisch oder zytologisch bestätigten fortgeschrittenen (nicht resezierbaren) oder metastasierten soliden Tumor und hat PD nach der Behandlung mit verfügbaren Therapien, von denen bekannt ist, dass sie klinischen Nutzen bringen, oder die die Behandlung nicht vertragen.
• Der Teilnehmer muss über eine archivierte Tumorgewebeprobe verfügen, die formalinfixiert und paraffineingebettet (FFPE) ist (Blöcke bevorzugt gegenüber Objektträgern) und vor der Verabreichung an externen Standorten angefordert und bestätigt wurde. Die Qualität und Quantität der Probe muss gemäß Studienlaborhandbuch als ausreichend bestätigt werden. Teilnehmer, die kein Archivgewebe haben, müssen vor der Verabreichung einer neuen Biopsie zustimmen, um frisches Tumorgewebe zu erhalten.
• Teil 1b (PK/PDy-Kohorte): Der Teilnehmer muss Läsionen haben, die für eine Biopsie zugänglich sind, und zustimmen, sich Biopsien für frisches Tumorgewebe vor der Behandlung, etwa 4 bis 6 Wochen nach der Behandlung und, wann immer möglich, zum Zeitpunkt der PD und / oder Behandlungsende (EOT). Serienbiopsien sind für Teilnehmer an Teil 1a und 1c optional.

• Weibliche Teilnehmer müssen innerhalb von 72 Stunden vor dem Datum der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig oder nicht gebärfähig sind. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als:

  • Teilnehmer >=45 Jahre alt und hatten seit >1 Jahr keine Menstruation.
  • Amenorrhoisch seit < 2 Jahren ohne Hysterektomie und Ovarektomie und ein follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Auswertung vor der Studie (Screening).
  • Post-Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (d. h. diejenigen, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen) müssen zustimmen, 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung mit ihren Partnern anzuwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.
• Der Teilnehmer muss einen ECOG PS von <=1 haben.

• Der Teilnehmer hat eine angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert als:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >=1500 pro Mikroliter (/μl).
  • Blutplättchen >= 100.000/μl.
  • Hämoglobin (Hb) >=9 Gramm pro Deziliter (g/dL) oder >=5,6 Millimol pro Liter (mmol/L).
  • Serumkreatinin <= 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (× ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance (CrCL) >= 50 Milliliter pro Minute (ml/min) unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × ULN der Institution
  • Gesamtbilirubin <=1,5 × ULN und direktes Bilirubin <=1× ULN (für den Fall, dass das Gesamtbilirubin-Ergebnis die oberen institutionellen Grenzwerte des Normalwerts überschreitet, wird direktes Bilirubin ermittelt, um die Eignung zu bestimmen).
  • AST und ALT <=2,5 × ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie <=5 × ULN sein.
  • INR von PT <= 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, dann liegt die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien; aPTT) <= 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, dann liegt PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien.

Einschlusskriterien für Teilnehmer in Teil 2:

• Der Teilnehmer ist >= 18 Jahre alt.
• Der Teilnehmer hat nach Meinung des Ermittlers ein histologisch oder zytologisch bestätigtes CRC, das metastasiert oder einer potenziell kurativen Resektion (fortgeschritten) nicht zugänglich ist.
• Der Teilnehmer hat einen oder mehrere primäre und/oder metastasierende Tumoren, von denen bekannt ist, dass sie MSS sind, wie lokal bestimmt.
• Der Teilnehmer muss Läsionen haben, die für eine Biopsie zugänglich sind, und zustimmen, sich Biopsien für frisches Tumorgewebe vor der Behandlung, etwa 4 bis 6 Wochen nach und, wann immer möglich, am EOT und/oder zum Zeitpunkt der PD zu unterziehen. Wenn der Teilnehmer vor Beginn des 28-tägigen Untersuchungszeitraums und innerhalb von etwa 12 Wochen der Studienbehandlung eine Biopsie hatte, kann diese Biopsieprobe als frische Biopsie zu Studienbeginn akzeptiert werden. Zusätzlich wird die Einsendung von ausreichend hochwertigem archiviertem Tumorgewebe empfohlen, falls verfügbar, um eine Längsschnittanalyse von Tumorbiomarkern zu ermöglichen.
• Der Teilnehmer hat eine messbare Krankheit nach RECIST v1.1.
• Der Teilnehmer hat eine Auflösung aller klinisch signifikanten toxischen Wirkungen einer vorherigen Chemotherapie, Operation, Strahlentherapie oder Hormontherapie auf Grad <=1 gemäß CTCAE v5.0, mit Ausnahme der peripheren Neuropathie, die auf Grad <=2 abgeklungen sein muss , und sofern in den Zulassungskriterien nicht anders angegeben.

• Weibliche Teilnehmer müssen innerhalb von 72 Stunden vor dem Datum der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest haben, wenn sie gebärfähig oder nicht gebärfähig sind. Nicht gebärfähiges Potenzial ist definiert als:

  • Teilnehmer >=45 Jahre alt und hatten seit >1 Jahr keine Menstruation.
  • Amenorrhoisch seit < 2 Jahren ohne Hysterektomie und Ovarektomie und ein follikelstimulierender Hormonwert im postmenopausalen Bereich nach Auswertung vor der Studie (Screening).
  • Post-Hysterektomie, bilaterale Oophorektomie oder Tubenligatur. Eine dokumentierte Hysterektomie oder Ovarektomie muss mit medizinischen Aufzeichnungen über den tatsächlichen Eingriff bestätigt oder durch einen Ultraschall bestätigt werden. Die Tubenligatur muss mit medizinischen Aufzeichnungen über das tatsächliche Verfahren bestätigt werden.
• Weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter (dh diejenigen, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllen) müssen zustimmen, 2 hochwirksame Formen der Empfängnisverhütung mit ihren Partnern zu verwenden, beginnend mit dem Screening-Besuch bis 150 Tage nach der letzten Dosis der Studientherapie.
• Der Teilnehmer hat einen ECOG PS von <=1.

• Der Teilnehmer hat eine angemessene hämatologische und Organfunktion, definiert als:

  • ANC >=1500/μl.
  • Blutplättchen >= 100.000/μl.
  • Hb >=9 g/dl oder >=5,6 mmol/l.
  • Serumkreatinin <=1,5 × ULN oder berechnete CrCL >=50 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln >1,5 × institutioneller ULN
  • Gesamtbilirubin <=1,5 × ULN und direktes Bilirubin <=1× ULN (für den Fall, dass das Gesamtbilirubin-Ergebnis die oberen institutionellen Grenzwerte des Normalwerts überschreitet, wird direktes Bilirubin ermittelt, um die Eignung zu bestimmen).
  • AST und ALT <=2,5 × ULN, es sei denn, es liegen Lebermetastasen vor, in diesem Fall müssen sie <=5 × ULN sein.
  • INR von PT <= 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, dann liegt PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien; aPTT) <= 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, dann liegt PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien.
  • Urinprotein ist <=1+ auf dem Messstab für routinemäßige Urinanalysen; wenn Urinprotein >=2+, muss eine 24-Stunden-Urinprobe entnommen werden und <1000 mg Protein in 24 Stunden aufweisen, um an der Studie teilnehmen zu können.
  • Baseline-Albumin >=3,0 g/dl.

Einschlusskriterien für Teilnehmer in Teil 2A:

• Der Teilnehmer muss mindestens 2, aber nicht mehr als 3 vorherige Therapielinien im fortgeschrittenen oder metastasierten Setting gehabt haben. Eine adjuvante Chemotherapie mit radiologischer Progression > 12 Monate nach der letzten Dosis wird nicht als Therapielinie betrachtet.

• Der Teilnehmer hat Fortschritte bei Standardtherapien gemacht oder die Standardbehandlung aufgrund inakzeptabler Toxizität abgebrochen. Die vorherige Standardbehandlung muss Folgendes umfassen:

  • Fluorpyrimidin.
  • Oxaliplatin: Teilnehmer, die adjuvant mit Oxaliplatin behandelt wurden, sollten nach 12 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Therapie eine Progression aufweisen oder sie müssen wegen einer metastasierten Erkrankung mit Oxaliplatin behandelt worden sein.
  • Irinotecan.
  • Teilnehmer, deren Erkrankung bekanntermaßen vom RAS-Wildtyp ist, müssen mit Cetuximab, Panitumumab oder einem anderen Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) für metastasierende Erkrankungen behandelt worden sein.
  • Bevacizumab und/oder ein anderes antiangiogenes Mittel.
  • Eine vorherige Behandlung mit Regorafenib und/oder TAS-102 ist erlaubt, wenn keine Kontraindikationen vorliegen und diese Mittel dem Teilnehmer gemäß den lokalen Standards zur Verfügung stehen.
• Die Zeit zwischen der letzten Chemotherapie eines Teilnehmers und der Einschreibung muss <= 8 Wochen betragen.

Einschlusskriterien für Teilnehmer in Teil 2B:

• Der Teilnehmer hat <= 2 vorherige systemische Chemotherapien in einer beliebigen Umgebung erhalten (nur 1 vorheriges Regime für metastasierende Erkrankungen ist zulässig).

Einschlusskriterien für Teilnehmende in Teil 2 Kohorte B1:

• Der Teilnehmer hat eine Erstlinien-Kombinationstherapie bestehend aus Bevacizumab oder Anti-EGFR-Antikörpern mit FOLFIRI erhalten und während oder nach der Erstlinientherapie eine radiologische Progression festgestellt. Eine radiologische Progression > 12 Monate nach der letzten Dosis der adjuvanten Therapie wird nicht als Therapielinie angesehen.
• Die mFOLFOX6-Therapie mit Bevacizumab ist für den Teilnehmer geeignet und wird vom Prüfarzt empfohlen.

Einschlusskriterien für Teilnehmende in Teil 2 Kohorte B2:

• Der Teilnehmer hat eine Erstlinien-Kombinationstherapie bestehend aus Bevacizumab oder Anti-EGFR-Antikörpern mit FOLFOX (oder einer Variante) erhalten und während oder nach der Erstlinientherapie eine radiologische Progression festgestellt. Eine radiologische Progression > 12 Monate nach der letzten Dosis der adjuvanten Therapie wird nicht als Therapielinie angesehen.
• Die FOLFIIRI-Therapie mit Bevacizumab ist für den Teilnehmer geeignet und wird vom Prüfarzt empfohlen.

Ausschlusskriterien für alle Teilnehmer:

• Der Teilnehmer wurde zuvor mit einem Anti-LAG-3-Antikörper behandelt.
• Der Teilnehmer hat bekannte unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder karzinomatöse Meningitis.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte gleichzeitige, schwerwiegende, unkontrollierte medizinische Störung, eine nicht maligne systemische Erkrankung oder eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, einschließlich des humanen Immundefizienzvirus (HIV), eine bekannte aktive Hepatitis B oder Hepatitis C, eine aktive Infektion oder eine aktive Autoimmunerkrankung.
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillt oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu zeugen.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von interstitieller Lungenerkrankung.
• Der Teilnehmer hat sich von strahlen- und chemotherapieinduzierten unerwünschten Ereignissen nicht erholt (d. h. bis Grad <= 1 oder zum Ausgangswert), hat eine Transfusion von Blutprodukten (einschließlich Blutplättchen oder rote Blutkörperchen) erhalten oder hat die Verabreichung von Kolonie-stimulierenden Faktoren erhalten ( einschließlich Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor [G-CSF], Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor oder rekombinantes Erythropoietin) innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.
• Der Teilnehmer nimmt derzeit an einer Prüfstudie (Therapie oder Gerät) teil oder hat innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments an einer Prüfstudie teilgenommen.
• Der Teilnehmer hat eine vorherige Krebstherapie (Chemotherapie, zielgerichtete Therapien, Strahlentherapie oder Immuntherapie) innerhalb von 21 Tagen oder weniger als dem Fünffachen der Halbwertszeit der letzten Therapie vor der ersten Dosis des Arzneimittels erhalten, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Weitfeld-Strahlentherapie (Becken mit voller Dosis) erhalten.
• Der Teilnehmer hat eine Vorgeschichte von unkontrollierten erblichen oder erworbenen Blutungen oder thrombotischen Erkrankungen.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments irgendwelche arteriellen thrombotischen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisse erlitten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myokardinfarkt, transitorische ischämische Attacke oder zerebrovaskulären Unfall.
• Der Teilnehmer hat zuvor ein autologes oder allogenes Organ oder eine Transplantation erhalten.
• Der Teilnehmer hat sich innerhalb von 28 Tagen einer größeren Operation unterzogen oder innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine subkutane Venenzugangsvorrichtung platziert.
• Der Teilnehmer hatte innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine schwere nicht heilende Wunde, ein Geschwür oder einen Knochenbruch.
• Der Teilnehmer hat eine elektive oder geplante größere Operation, die im Verlauf der Studie durchgeführt werden soll.
• Der Teilnehmer hat in den 12 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen oder Morbus Crohn, die einen medizinischen Eingriff (immunmodulatorische oder immunsuppressive Medikamente oder Operation) erforderten.
• Der Teilnehmer hat einen akuten oder subakuten Darmverschluss, eine Bauchfistel oder eine Vorgeschichte mit chronischem Durchfall, die nach Meinung des Prüfarztes als klinisch signifikant angesehen wird.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein Blutungsereignis von Grad >= 3 erlitten.
• Der Teilnehmer hat entweder ein Magengeschwür in Verbindung mit einem Blutungsereignis oder eine bekannte aktive Divertikulitis.
• Der Teilnehmer hat sich vor der ersten Dosis des Studienmedikaments nicht von UE und/oder Komplikationen nach einer größeren Operation erholt (Grad >=1).
• Der Teilnehmer hat innerhalb von 7 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Impfstoff erhalten.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen TSR-033, Dostarlimab (Teil 1c und Teil 2) oder damit verbundene Hilfsstoffe.

Ausschlusskriterien für Teilnehmer in Teil 1:

• Die vorherige Behandlung des Teilnehmers mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-LAG-3-Mittel, die zu einem dauerhaften Abbruch aufgrund eines UE führte.

Ausschlusskriterien für Teilnehmer in Teil 2:

• Der Teilnehmer wurde zuvor mit einem Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörper behandelt.

Ausschlusskriterien für Teilnehmer an Teil 2B:

• Der Teilnehmer hat einen bekannten Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel.
• Der Teilnehmer erlitt während der Erstlinientherapie mit einem Bevacizumab-haltigen Regime ein arterielles thrombotisches/thromboembolisches Ereignis, Bluthochdruck Grad 4, Proteinurie Grad 4, ein Blutungsereignis Grad 3-4 oder Darmperforation.
• Der Teilnehmer hat eine bekannte Überempfindlichkeit gegen Bevacizumab, mFOLFOLX6 (Kohorte B1) oder FOLFIRI (Kohorte B2) oder damit verbundene Hilfsstoffe.
• Der Teilnehmer erlitt PD innerhalb von 12 Monaten nach der letzten Dosis der adjuvanten Therapie.